DISKUSSION
AJCC antog formellt TNM-klassificeringen av magsäckscancer 1970. En arbetsgrupp bestående av sju institutioner från Nordamerika och Hawaii visade att djupet av tumörinvasionen (T), placeringen av perigastriska lymfkörtelmetastaser (N) och närvaron eller frånvaron av fjärrmetastaser (M) på ett signifikant sätt förutspådde utfallet hos 1241 patienter med resecerad magsäckscancer. 2 Definitionerna av T och M har förblivit ganska konsekventa, men den allmänna acceptansen av TNM-systemet har hämmats, främst på grund av oenighet om definitionen av N-stadiet. Japanese Research Society for Gastric Cancer definierade perigastriska och regionala lymfkörtlar genom ett numreringssystem (1 till 16) som först publicerades 1962 i General Rules for Gastric Cancer Study. Dessa regler, som bygger på noggrann dokumentation av magsäckscancers progression, har inte tillämpats i stor utsträckning i Nordamerika 9 och publicerades för första gången på engelska 1995. 3 Ett försök av japanska kirurger att förenkla det japanska systemet har inte slagit igenom i Japan. 10 År 1982 enades UICC och AJCC om att definiera pN1 som 3 cm eller mindre från primären och pN2 som mer än 3 cm från primären eller nodala metastaser längs namngivna blodkärl, i enlighet med JCGC. Det föreslogs 1995 under den första internationella magcancerkongressen i Kyoto att pN-stadiet skulle definieras av antalet metastaserande lymfkörtlar för att uppnå ett enda enhetligt stadieindelningssystem.
I 1997 års revidering av UICC 5 och AJCC 4 TNM-klassificeringen ändrades definitionen av N-stadiet så att det återspeglar antalet involverade lymfkörtlar: N1 har 1 till 6 metastatiska regionala noder, N2 7 till 15 och N3 mer än 15. I den här studien jämför vi noggrannheten hos detta nya TNM-stadieindelningssystem på en stor kohort av nordamerikanska magsäckscancerpatienter som behandlats vid en enda institution.
6hundratrettiofem av våra patienter hade lymfkörtelmetastaser (61 %). Detta är högre än vad vissa har rapporterat 11,12 och återspeglar troligen den större andelen tumörer belägna i den proximala och hela magsäcken (51,8 %), som är mer benägna att vara nodpositiva.
Vi fann att det nya TNM-systemet från 1997 resulterade i bättre homogenitet i överlevnaden än det gamla systemet från 1988. Av de 402 patienter som klassificerades som N1 enligt 1988 års TNM-system, uppgraderades 23 % till antingen N2 (n = 82; 7-15 positiva noder) eller N3 (n = 9; >15 positiva noder) enligt det nya systemet. Av de 233 patienterna i 1988 års N2-grupp ändrades 59 % till antingen N1 (n = 81; 1-6 positiva noder) eller N3 (n = 56; >15 positiva noder). Medianöverlevnaden för de 402 N1-patienterna från 1988 delades in i tre signifikant skilda grupper när de omdefinierades enligt 1997 års N-stadium. Liknande resultat har rapporterats från Tyskland 12 och Japan, 13-15 där den nya N-klassificeringen från 1997 var klart överlägsen antingen UICC/AJCC 1992 N- eller JCGC N-systemen, som båda bygger på lokaliseringen av lymfkörtelmetastaser.
Kombinationen av T och N för att bilda AJCC-stadiet hade en anmärkningsvärt liten effekt på stadiefördelningen hos våra patienter, oavsett vilket klassificeringssystem som användes. Skillnader mellan de två systemen blev uppenbara först när överlevnaden analyserades för de senare stadierna. Femårsöverlevnaden i stadium IIIA ökade med det nya AJCC-stadieindelningssystemet från 1997 jämfört med 1988 års system från 23,7 % till 31,7 %. Stadium IIIB minskade från 16,7 % till 9 %, vilket resulterade i en bättre stratifiering av överlevnaden i stadium III med det nya systemet.
Fem- och tioårsöverlevnaden var i stort sett oförändrad mellan de två systemen för stadierna IA till II, även om inom stadium II var dödligheten på grund av sjukdom signifikant högre för T2N0-patienter än för T1N2-patienter när N definierades enligt 1988 års TNM-definition. Denna skillnad var inte uppenbar när 1997 års TNM-stadium tillämpades, vilket resulterade i bättre homogenitet mellan TNM-undergrupperna i stadium II.
Vissa centra har börjat tillämpa och jämföra 1997 års stadieindelningssystem med tidigare versioner av AJCC-, UICC- och JCGC-klassificeringarna. 11,12-16 Roder et al 12 publicerade en noggrann analys av 477 nodpositiva patienter som behandlades i German Gastric Cancer Study och fann att överlevnaden i N-stadiet, när den definierades av antalet knutor, inte ändrades när man beaktade knutarnas placering. Hayashi et al 11 jämförde det nya UICC TNM-stadiesystemet från 1997 med det japanska systemet från 1993, som klassificerar N i fyra grupper efter plats. De fann, precis som vi, att överlevnaden som bestämdes av placeringen av perigastriska noder ytterligare stratifierades i tre olika grupper genom antalet positiva noder. Kodera et al 16 tillämpade också 1997 års TNM-klassificering på 493 japanska patienter som alla hade genomgått D2- eller D3-resektioner, och de drog slutsatsen att antalet noder var en stark prognostisk indikator som borde ersätta N-kategorierna i JCGC. Antalet studier som drar slutsatsen att N-stadieindelning baserad på antalet positiva noder är överlägsen N-stadieindelning baserad på antal ökar.
Den prognostiska betydelsen av att bedöma antalet involverade noder har uppskattats under en längre tid. 17-21 Eftersom antalet positiva noder är en kontinuerlig variabel varierar definitionen av signifikanta prognostiska avgränsningspunkter från ett centrum till ett annat, med tanke på de unika egenskaperna hos patientpopulationen. Shiu et al 22 fann att fler än tre positiva noder signifikant sänkte medianöverlevnaden och oberoende förutspådde ett dåligt resultat efter kurativ resektion. Vi fann nyligen också att överlevnaden minskar signifikant när fler än tre positiva noder är involverade (data visas inte). Jatzko et al 23 föreslog en till tre som gränsvärde för N1, fyra till sex för N2 och mer än sex för N3. Lee et al 24 fastställde att mer än 4 var en signifikant brytpunkt och rekommenderade att 1 till 3 positiva noder betecknar N1, 4 till 10 för N2 och mer än 10 för N3. Med hjälp av log-rank-teststatistik med två stickprov för att identifiera de optimala gränsvärdena för antalet involverade regionala lymfkörtlar fann Roder et al 12 de tre homogena undergrupper som för närvarande definierar UICC/AJCC:s N-stegsdefinition. Våra resultat stöder det starka prognostiska värdet av att använda 1 till 6 positiva noder som N1, 7 till 15 som N2 och mer än 15 som N3.
Kvaliteten på N-stadieindelningen har varierat, både när det gäller den kirurgiska tekniken och patologens hantering av provet. Att räkna antalet positiva noder verkar vara mindre komplicerat och okomplicerat, men för att följa reglerna i UICC/AJCC:s TNM-klassificering från 1997 kommer det fortfarande att krävas stora förändringar. Flera västerländska centra rapporterar inte antalet positiva lymfkörtlar, och många uppfyller inte det nya minimikravet för lymfkörtlar. Faktum är att 23 % av våra patienter fick färre än de erforderliga 15 lymfkörtlarna undersökta, trots att många av dem hade genomgått resektion före 1991.
Effekten av att undersöka 15 eller fler lymfkörtlar på 1997 års AJCC-stadium var slående. Överlevnaden ökade signifikant för stadierna II, IIIA och IIIB. Överlevnaden i stadium IIIA ökade från 19 % till 31,4 % när den grupperades efter antalet undersökta lymfkörtlar; stadium IIIB ökade från 4 % till 11 %. Eftersom 36 % av patienterna i studien var i stadium IIIA eller IIIB kommer förändringar i överlevnad i denna omfattning att väsentligt påverka tolkningen av behandlingsresultaten. Detta tyder troligen på stadiumvandring, eftersom 52 % av dem med 14 eller färre undersökta noder hade en D2 eller större lymfadenektomi, och ytterligare 17 % hade en D1 plus delar av en D2-dissektion. Bunt et al 25 betonade att omfattningen av lymfkörteldissektionen och grundligheten i patologens undersökning av provet tillsammans bestämmer antalet lymfkörtlar som slutligen hämtas. Det är uppenbart att tekniker som fettröjning 26 kan öka antalet noder och att en ökning av antalet noder kommer att öka antalet positiva noder, vilket kommer att förändra stadiet. Kodera et al 16 försökte illustrera effekten av att utföra mindre än en D2 lymfadenektomi på den nya TNM-klassificeringen genom att tillämpa den nya klassificeringen på JCGC-nivå 1-noder som hämtas efter en D2- eller D3-lymfadenektomi, utan att ta hänsyn till information från nivå 2-noder. Femårsöverlevnaden försämrades för alla tre N-stadier. De 13 patienter som klassificerades som N0 hade överhoppade metastaser till nivå 2 som skulle ha missats om en D1-dissektion hade gjorts, vilket visar på inflytandet av stadiemigration. Eftersom den eventuella överlevnadsfördel som D2-lymfadenektomi medförde uppvägdes av ökningen av antalet kirurgiska dödsfall är det osannolikt att kirurger som för närvarande utför en D1-lymfadenektomi kommer att ändra sig. Genom att fastställa ett minsta antal noder att undersöka börjar man ta itu med denna fråga.
Den totala överlevnaden för denna patientgrupp var 47 % efter 5 år. Överlevnaden baserad på TNM-klassificeringen från 1997 resulterade i överlevnadsresultat som mer närmar sig dem som rapporterats från Japan och specialiserade centra i Europa. Multivariat analys bekräftade att efter en R0-resektion är T- och N-stadium och tumörens plats kraftfulla oberoende prediktorer för överlevnad.
Slutsatsen är att 1997 års pN-stegsdefinition är en mer homogen och mer allmänt tillämpbar klassificering av AJCC-stadium än tidigare klassificeringar. Antalet involverade noder återspeglar mer exakt sjukdomsbördan och bör vara mer reproducerbart, förutsatt att antalet undersökta noder standardiseras. Nordamerikanska centra bör sträva efter att se till att alla patienter som genomgår en R0-resektion för magsäckscancer genomgår histopatologisk undersökning av minst 15 lymfkörtlar. En noggrann stadieindelning kan då uppnås och en jämförande analys av resultaten bör vara möjlig.