ADAPTIVE EVOLUTION INDUCED BY HUMAN CULTURE
Det råder ingen tvekan om att jordbruket och dess fortsatta utveckling i hög grad har förändrat den mänskliga miljön. Miljöförändringar framkallar ofta en adaptiv evolution, och människan är inget undantag. Jag kommer att illustrera detta först med exempel på människans utveckling som svar på infektionssjukdomar. Jordbruket förändrade den mänskliga miljön på många sätt, men två viktiga förändringar gällde antalet människor och deras lokala befolkningstäthet. Sedan jordbrukets utveckling har den mänskliga befolkningen vuxit på ett ungefär exponentiellt sätt. Jordbruket leder till en mer stillasittande livsstil, och människor måste bo nära sina åkrar. Till följd av detta resulterade även tidiga jordbrukssystem i stora ökningar av den lokala människotätheten. Denna kombination av ökat antal människor och ökad lokal täthet skapade en ny demografisk miljö som var idealisk för spridning av infektionssjukdomar. På detta sätt ökade jordbruket betydelsen av smittämnen som selektiva faktorer i den mänskliga evolutionen. Ett bra exempel på detta kan ses i Wiesenfelds banbrytande arbete.5 Det malaysiska jordbrukssystemet, som först utvecklades i Sydostasien, använder sig i stor utsträckning av rot- och trädgrödor som är anpassade till fuktiga, tropiska miljöer. De malayo-polynesisktalande folk som utvecklade detta jordbrukssystem blev också utmärkta sjömän som koloniserade många öar, bland annat ön Madagaskar utanför Afrikas östkust för cirka 2000 år sedan. Det malaysiska jordbrukssystemet togs senare upp av Bantutalande folk på det afrikanska fastlandet för cirka 1500 år sedan och spreds snabbt över de våta, tropiska delarna av den kontinenten. I Afrikas intakta regnskogar är malaria en sällsynt sjukdom, men i de områden där det malaysiska jordbrukskomplexet infördes blev malaria vanligt förekommande. Det ökade antalet och den ökade tätheten av människor gjorde det möjligt för fler individer att smittas vid en given tidpunkt och för infekterade individer att befinna sig i närheten av icke-infekterade individer, vilket i sin tur ökade sannolikheten för överföring av malaria via myggor. På grund av jordbruket blev malaria ett viktigt smittämne i denna och andra mänskliga populationer och därmed ett viktigt selektivt medel. Resultatet är att mänskliga populationer började anpassa sig till malaria genom naturligt urval. I Afrika söder om Sahara var en av de viktigaste anpassningarna att det naturliga urvalet ökade frekvensen av sickle-cell-allelen vid hemoglobinets β-kedjelokus, vilket ger resistens mot malaria hos individer som är heterozygota för sickle-cell-allelen. Liknande selektiva krafter infördes överallt där jordbruket skapade förutsättningar för att göra malaria till en varaktig, epidemisk sjukdom, och mänskliga populationer anpassade sig i sin tur till malaria genom att öka frekvensen av ett antal alleler på många olika loci, inklusive de olika thalassemiasjukdomarna och alleler för glukos-6-fosfat-dehydrogenasbrist utöver sicklecellen.4 När det gäller antalet drabbade människor utgör dessa anpassningar mot malaria i sig själva den stora majoriteten av de klassiska mendelska genetiska sjukdomar som drabbar mänskligheten. Andra mendelska genetiska sjukdomar har också antagits vara selekterade som anpassningar till mänskligt skapade miljöer. Ashkenazi-judiska befolkningar har till exempel höga frekvenser av sjukdomsalleler vid fyra olika genetiska loci – Tay-Sachs, Gaucher, mucolipidos typ IV och Niemann-Pick – som alla resulterar i defekter i lagringen av sfingolipider. Motulsky6 antog att alla dessa fyra genetiska sjukdomar utgör anpassningar till tuberkulos, som i sin tur blev ett viktigt selektivt medel på grund av bildandet av ghetton, även om denna hypotes fortfarande är kontroversiell.7 Oavsett detta råder det ingen tvekan om att de flesta genetiska sjukdomar hos människor beror på att det naturliga urvalet anpassar mänskliga populationer till smittämnen vars selektiva betydelse ökades, inte minskade, av den kulturella utvecklingen.8
Trots framstegen inom den moderna medicinen förblir smittämnen i dag ett viktigt selektivt agens hos människor. Malarias gissel har inte försvunnit och varje vecka dör 20 000 människor i malaria.9 I takt med att den mänskliga befolkningen har ökat har vi dessutom förändrat vår miljö genom att inkräkta på livsmiljöer för allt fler andra arter. Resultatet har blivit att många smittsamma sjukdomar från andra arter har allt större möjligheter att infektera människor, och vissa av dessa smittämnen som går över artgränserna har framgångsrikt anpassat sig till människan som värd. Dessa kulturellt betingade miljöförändringar har skapat ett helt nytt område för hälsoproblem: nya infektionssjukdomar. Ett av de mer dramatiska exemplen på senare tid har varit utvecklingen av hiv från SIV, ett retrovirus som infekterar andra primater, t.ex. schimpanser.10 Den framgångsrika anpassningen av hiv till människor har i sin tur skapat en selektiv kraft för människor att anpassa sig till hiv, vilket vi faktiskt kan observera i nuvarande mänskliga populationer.11,12
Som exemplen ovan visar har människans kulturella utveckling inte hindrat mänskliga populationer från att anpassa sig till infektionssjukdomar, utan snarare sannolikt intensifierat människans anpassningsbara utveckling till infektionssjukdomar. Detsamma gäller även för systemiska sjukdomar. Snarare än att vara ett evolutionärt arv från stenåldern finns det mycket som tyder på att de gener som ligger till grund för risken för många vanliga systemiska sjukdomar valdes ut för sina effekter efter utvecklingen av mänskligt jordbruk. En av de vanligaste systemiska sjukdomarna som plågar människor i dag är typ II-diabetes, som ökar i alarmerande takt. Denna ökning är så snabb att den inte kan bero på evolutionära förändringar i den mänskliga populationen utan snarare på miljöförändringar, t.ex. förändringar i kost och livsstil.13 Icke desto mindre kan typ II-diabetes, och många andra systemsjukdomar, fortfarande spegla effekten av adaptiv evolution under den senaste tidens mänskliga historia.
Tanken att gener som predisponerar en individ för typ II-diabetes skulle kunna representera en nyligen genomförd adaptiv evolution föreslogs först av Neel14 som ”thrifty genotype hypothesis”. Denna hypotes postulerar att samma genetiska tillstånd som predisponerar för diabetes också resulterar i en snabb insulinutlösning även när fenotypen av diabetes inte uttrycks. En sådan snabb utlösning är fördelaktig när individer regelbundet drabbas av hungersnöd, eftersom den skulle minimera njurförlusten av glukos och resultera i ett effektivare livsmedelsutnyttjande. När maten är rikligare skulle urvalet mot dessa genotyper vara milt eftersom åldern för uppkomsten av den diabetiska fenotypen typiskt sett är efter de flesta reproduktioner och eftersom de sockerrika och kaloririka dieter som finns i moderna samhällen och som bidrar till att utlösa den diabetiska fenotypen är mycket nya i människans utvecklingshistoria.
När Neel lade fram denna hypotes visste man inte mycket om genetiska faktorer som skulle kunna predisponera en individ för diabetes, men många genombaserade associationsstudier har nu identifierat flera genetiska loci som har sådana predisponerande alleler.15 Dessutom har det nu gjorts flera befolkningsundersökningar som visar att förekomsten av diabetes i en nuvarande högkaloridietablissemangsmiljö är högre i befolkningar som nyligen varit utsatta för hungersnöd eller kalorirestriktiva dieter.16-19 Exempelvis var Pima-indianerna i den amerikanska sydvästra delen av USA tidigare jägar-samlare och jordbrukare som använde sig av konstbevattning för att odla en mängd olika grupper, men främst majs. De levde dock i en torr del av landet, och deras majsbaserade jordbrukssystem drabbades av periodiska misslyckanden under perioder av torka. Detta accentuerades i slutet av 1800-talet när de europeisk-amerikanska immigranterna avledde källflödena till de floder som Pimas använde för bevattning, vilket resulterade i utbredd svält. I och med att deras jordbrukssystem kollapsade blev de överlevande Pima-borna beroende av en diet som regeringen gav dem och som bestod av fettrika och mycket raffinerade livsmedel. För närvarande lider 37 procent av männen och 54 procent av kvinnorna bland vuxna Pima-indianer av typ 2-diabetes, vilket är en av de högsta kända förekomsterna i mänskliga populationer.19 Ett annat exempel är den mänskliga befolkningen på den mikronesiska ön Nauru.17,18 Nauruerna har drabbats av två extrema anfall av naturligt urval för sparsamma genotyper under den senaste tiden. För det första grundades deras befolkning av människor som företog flera veckor långa kanotresor mellan öarna. I många dokumenterade exempel på sådana långa kanotresor dog många resenärer av svält. För det andra skilde sig nauruanerna från de flesta andra öbor i Stilla havet genom den extrema svält och dödlighet som de drabbades av under andra världskriget. Båda dessa händelser skulle ha resulterat i ett starkt urval för sparsamma genotyper. Efter andra världskriget ingick ett externt gruvföretag ett lukrativt avtal med nauruanerna om rätten till fosfatrik fågelguano. Med deras nyvunna rikedom blev det rikligt med raffinerad mat. I denna nya kostmiljö lider cirka 28 % av den vuxna befolkningen av typ 2-diabetes, medan diabetes i den föregående generationen var praktiskt taget okänd.
Observationerna som sammanfattas ovan stöder hypotesen om en sparsam genotyp, men det kanske starkaste beviset kommer från utvecklingen av analysmetoder som kan upptäcka förekomsten av ett nyligen genomfört positivt urval för en allel genom den signatur som ett sådant urval lämnar efter sig i den genomiska regionen runt en vald variant. Flera av de alleler som är predisponerande för diabetes har en betydande signatur av nyligen genomfört positivt urval, särskilt i de populationer som är mest mottagliga för diabetes.20-23 Dessa observationer visar direkt att de genetiska riskfaktorerna för diabetes har gynnats av det naturliga urvalet under den senaste människans evolutionära historia. Dessutom har samma nya analysmetoder avslöjat ett stort antal andra gener som har varit föremål för intensivt positivt urval hos människor och som är relaterade till nyligen genomförda kulturella förändringar, särskilt inom jordbruket.24
Interessant nog finns det inga övertygande bevis för att foder- och jordbrukssamhällen skiljer sig åt i fråga om vare sig frekvensen eller svårighetsgraden av livsmedelsbrist.25 Den matematiska teorin bakom sådana sporadiska selektiva episoder visar dock att ökningen av frekvensen av sådana predisponerande alleler är starkast direkt efter livsmedelsbristen och bör avta med tiden.26 Följaktligen är svältkatastrofer på stenåldern osannolika förklaringar till de nuvarande höga frekvenserna av dessa alleler. Dessutom skulle stenålderssvält inte heller förutsäga det observerade mönstret att dessa alleler är högst frekventa i nuvarande populationer som har utsatts för allvarlig livsmedelsbrist under den senaste tiden. Tyvärr har hypotesen om den sparsamma genotypen ofta framställts som ett exempel på tidigare anpassning till en paleolitisk livsstil25,27 , trots att Neel, upphovsmannen till hypotesen, använde exempel på populationer som utsatts för livsmedelsbrist under senare tid, t.ex. Pima-indianerna, som det främsta stödet för hypotesen.19 Därför tyder både observationer och teori på att sparsamma genotyper förekommer i nuvarande mänskliga populationer som en anpassning till nyligen inträffade händelser och inte är ett arv från den mänskliga evolutionen som har stannat upp i paleolitikum.
Den sparsamma genotypen har utvidgats och tillämpats på de genetiska riskfaktorer som predisponerar individer för många andra vanliga systemiska sjukdomar, t.ex. kranskärlssjukdom28,29 , metabola syndromet27 och högt blodtryck27 . Således kan de flesta vanliga systemiska sjukdomar hos människor mycket väl vara frekventa på grund av naturligt urval som verkar under senare, till och med historisk, tid. Vår kultur utgör en miljö som framkallar naturligt urval hos människor. Adaptiv evolution pågår därför i moderna mänskliga populationer, och mycket av denna senaste mänskliga evolution har en direkt inverkan på förekomsten av infektiösa, genetiska och systemiska sjukdomar hos människor.