I årtionden har man trott att serotonin har en viktig roll i regleringen av gastrointestinala funktioner (GI), se Gershon och Tack (2007). Denna tro grundar sig på ett stort antal olika fynd. Dessa inkluderar den välkända observationen att det mesta av kroppens serotonin syntetiseras och lagras i tarmen, förekomsten av många olika serotoninreceptorer i tarmväggen och en uppsjö av observationer av förändrat tarmbeteende efter behandling med exogena agonister och antagonister. Men trots ett berg av bevis har det varit vansinnigt svårt att identifiera serotonins faktiska roller i mag-tarmkanalen.
Anledningarna till detta misslyckande är bland annat att det finns både neurala och mukosala källor till serotonin i tarmen och den utbredda och överlappande distributionen av specifika serotoninreceptorsubtyper. Som exempel kan nämnas att Dogiel typ II neuronerna som troligen är intrinsikala sensoriska neuroner (eller intrinsikala primära afferenta neuroner Furness et al., 2004) uttrycker 5-HT3-receptorer, 5-HT1A-receptorer, 5-HT4-receptorer och 5-HT7-receptorer (Neal och Bornstein, 2006). Andra myenteriska neuroner uttrycker 5-HT3- och 5-HT4-receptorer och det finns starka bevis för att 5-HT3-receptorer förmedlar snabba excitatoriska synaptiska potentialer i vissa enteriska neuroner (Zhou och Galligan, 1999; Monro et al., 2004). 5-HT3-receptorer uttrycks av slemhinneterminalerna hos de intrinsiska sensoriska neuronerna (Bertrand et al., 2000; Bertrand och Bornstein, 2002) och slemhinnetillförsel av serotonin aktiverar lokala reflexvägar via 5-HT3-receptorer (Gwynne och Bornstein, 2007) och förstärker peristaltiken via samma receptorer (Tuladhar et al., 1997). Således kommer varje antagonist som används för att studera serotonins roll under komplexa beteenden att verka på flera olika platser i det enteriska kretsloppet.
Flera försök att besvara denna fråga har fokuserat på slemhinnans serotonin i musens kolon. Metoden har varit kirurgiskt avlägsnande av kolonens slemhinna före analys av ett stereotypt motoriskt mönster, colonic migrating motor complex (CMMC), som minskas genom blockering av 5-HT3-receptorer. Tanken är enkel: om man tar bort serotonin från slemhinnan och om CMMC:erna kvarstår kan de inte vara beroende av att serotonin frigörs från slemhinnans lager. Om CMMC:s elimineras kan serotonin från slemhinnan spela en roll. Det är uppenbart att detta beror på dissektionen. Ett fullständigt avlägsnande är viktigt, men om den neurala krets som förmedlar CMMC:erna skadas kanske förlusten av CMMC:erna inte beror på förlusten av serotonin i slemhinnan. Med tanke på dessa tekniska problem är det inte förvånande att två grupper nyligen publicerade helt motsatta resultat från i stort sett samma experimentella protokoll. Keating och Spencer (2010) rapporterade att CMMC:er finns kvar efter fullständigt avlägsnande av slemhinnan och bekräftade att operationen hade varit effektiv genom att använda amperometri för att upptäcka kvarvarande serotoninfrisättning. Viktigt är att CMMC:erna var känsliga för blockering av 5-HT3-receptorerna, förmodligen vid synapser inom den enteriska neurala kretsen. Heredia et al. (2009) rapporterade att avlägsnande av tarmslemhinnan avskaffade spontana CMMC:er, men kunde fortfarande utlösa CMMC:er mekaniskt, vilket bekräftar att den neurala kretsen var intakt. Den senare observationen har sedan dess bekräftats av Zagorodnyuk och Spencer (2011). Vi var alltså hänvisade till att överväga mindre tekniska detaljer eller försöka avgöra vems dissektion som var bäst.
Bilden förändrades dramatiskt i och med en mycket färsk artikel av Li et al. (2011) i Journal of Neuroscience. De använde knockouts av tryptofanhydroxylas 1 (TPH1), det hastighetsbegränsande enzymet för slemhinnesyntesen av serotonin, och TPH2 (den neurala formen) för att selektivt ta bort serotonin från de två möjliga källorna. Korsningar eliminerade allt serotonin, i motsats till alla tidigare studier ; överraskande nog var även dessa livskraftiga. TPH1-knockouts skilde sig inte från vildtypen i någon funktion som mättes, inklusive tömning av magsäcken, total tarmtransit och kolonmotilitet (utstötning av en glaspärla). Däremot hade TPH2-knockouts stora förändringar i varje funktion; dubbelknockouts kunde inte särskiljas från TPH2-knockoutmöss. En annan mediator kan ersätta serotonin i TPH1-knockouts. Utan en trolig kandidat för en kompensatorisk mediator är slutsatsen dock oundviklig att serotonin från slemhinnan har en mycket liten roll i regleringen av GI-motilitet hos musen, medan neuralt serotonin kan ha en mycket mer väsentlig roll än vad man tidigare trott.
Resultaten från Li et al. (2011) lämnar serotonins funktion i limbo, med flera av de mer populära rollerna uteslutna, åtminstone hos musen. Även om det verkar högst troligt att frisättning av serotonin fungerar för att överföra kemiska och mekaniska stimuli som verkar på slemhinnans nivå (för en färsk översikt Bertrand (2009)), visar resultaten från Li et al. (2011) att detta inte är nödvändigt för normal funktion. Kanske spelar serotonin från slemhinnan en viktig roll först efter någon form av patofysiologisk kränkning, t.ex. inflammation. Å andra sidan krävs neuronalt serotonin uppenbarligen för normal funktion, även om en del av detta kan vara en indirekt effekt på utvecklingen av det enteriska neurala kretsloppet. Detta beror på att Li et al. (2011) också visade att den enteriska neurala utvecklingen var störd hos TPH2 knockoutmöss. Vidare är uttryck av en form av TPH2 med låg aktivitet hos Balb/cJ-möss förknippat med synaptiska kopplingar som skiljer sig subtilt från dem hos C57/Bl6-stammen, som har en form av TPH2 med hög aktivitet (Neal et al., 2009).
Det är uppenbart att rollen för slemhinnans serotonin förblir gåtfull och kräver ytterligare studier, i synnerhet eftersom detta är källan för allt cirkulerande serotonin. Frontiers in Autonomic Neuroscience vill utfärda en bred utmaning för vetenskaplig diskussion i ett forskningstema om serotonins roll i periferin, både i mag-tarmkanalen och resten av det autonoma nervsystemet. En uppmaning till preliminära bidrag kommer snart att publiceras.