Primär kutan blastomykos som orsak till akut andningssyndrom | Minions

Diskussion

B. dermatitidis är en svamppatogen som kan angripa alla däggdjursvärdar. Det är en vanlig lung- och hudmykos som påträffas hos människor som bor i de sydöstra delstaterna nära Mississippi- och Ohioflodens avrinningsområden samt i de mellanvästliga delstaterna och de kanadensiska provinserna som gränsar till de stora sjöarna.1,2 Infektion med B. dermatitidis kallas Gilchrists sjukdom, uppkallad efter Johns Hopkins-patologen som var den förste som beskrev sjukdomen 1894. Sjukdomen har också kallats Chicagos sjukdom på grund av tidiga fallrapporter från det området.15

1951 betonade Schwarz och Baum att ingångsportalen hos människor är luftvägarna snarare än huden, vilket man tidigare trott.19 Man upptäckte att infektionen skedde genom inandning av aerosoliserade konidieformer av organismen, som växer i varma, fuktiga jordar i skogsområden som är rika på organiskt skräp.4,20 Efter inandning omvandlas konidierna till jäst, som med sin tjocka cellvägg ger resistens mot fagocytos, vilket möjliggör snabb tillväxt, icke-kasetterande granulombildning och utveckling till en intensiv inflammatorisk reaktion som möjliggör spridning. Extrapulmonala platser för blastomykos inkluderar hud (20-40 %), ben (10-25 %), prostata och genitourinära organ (5-15 %) och det centrala nervsystemet (5 %).3, 21-29

Sedan denna banbrytande upptäckt har det varit allmänt accepterat att de flesta fall av kutan blastomykos uppträder efter hematogen spridning från en primär lunginfektion, även i avsaknad av uppenbar lungsjukdom.30 De flesta fall av sekundär kutan infektion har inga associerade lungfynd på lungröntgenbild.31-33 Primär kutan blastomykos kan uppstå som en traumatisk inokulationshändelse, men systemisk spridning från kutana lesioner förekommer sällan.34

Det finns ingen etablerad gemensam koppling mellan patienter som utvecklar blastomykosinfektion med avseende på underliggande sjukdom, immunosuppression, ålder, kön, yrke eller andra faktorer. I flera epidemiologiska studier var dock majoriteten av patienterna med blastomykos män som var immunkompetenta.35 Den manliga prevalensen återspeglar sannolikt yrkesmässig exponering vid jordbruksarbete och manuellt arbete i endemiska 15,23,36 Många rapporter har publicerats om patienter som bodde i endemiska områden och som ofta deltog i aktiviteter i skogsbevuxen utomhusmiljö. Många fall i litteraturen uppmärksammar blastomykosinfektion hos jägare och deras jakthundar samtidigt.37-39

Den varierande kliniska presentationen av blastomykos sträcker sig från en subklinisk asymtomatisk infektion eller en allvarligare spridd infektion som uppvisar akut respiratorisk svikt.40 Ett fulminant förlopp kan uppträda hos både immunkompetenta och immunkomprometterade värdar. Hudlesioner är det vanligaste kännetecknet för extrapulmonell blastomykos, men kan uppträda efter ett kutantrauma som överför svampen till huden. Hos en patient med kutansjukdom och utan tecken på lungsjukdom antar man för närvarande att det finns en underliggande lunginfektion eller en infektion som kan ha försvunnit spontant. Cellulär immunitet anses vara den viktigaste skyddsfaktorn för att förhindra progressiv sjukdom.41 Till skillnad från andra svampar som orsakar systemisk mykos har B. dermatitidis rapporterats vara betydelsefull hos endast ett fåtal patienter med nedsatt immunförsvar, t.ex. patienter med hiv-infektion.42,43

Hudmanifestationer av blastomykos är ofta mycket slående, varför de första fallen rapporterades som främst dermatologiska.2,3 Lesioner är vanligare i ansiktet, på halsen och extremiteterna och börjar som papler, pustler eller subkutana knölar. Typiska lesioner är verrucous plack eller kutana sår, ofta med en distinkt purpurblå halo som kan suppurera och spontant dräneras och bilda djupa kutana sår. Lesionerna kan lätt förväxlas med pyoderma gangrenosum, skivepitelcancer och andra kroniska kutana infektioner, t.ex. sporotrichos, nokardios, atypisk mykobakterios, tularemi, mjältbrand eller leishmaniasis.22-24

Och även om kutan blastomykos oftast är sekundär till följd av disseminering, har självinokulering dokumenterats. I en artikel av Wilson et al16 dokumenterades fyra fall – tre genom oavsiktliga kutana punkteringssår när de utförde obduktioner och ett hos en patolog som arbetade med svampar och oavsiktligt noterade en indolent abscess på sin vänstra handled som, efter evakuering, kvarstod som en papel med en central krater. B. dermatitidis påvisades genom mikroskopisk undersökning av pus som tagits från den primära lesionen och återfanns senare i odling. Alla fall behandlades med lokal sårvård och inget resulterade i spridd sjukdom.16,44

Gray och Baddour17 sammanfattade publicerade fall av inokulering och fastställde att den fysiska undersökningen av lesioner inte kan skilja primär kutan inokulering från spridda lesioner. Lesionerna var ospecifika och beskrevs varierande som: verrucösa, nodulära, papulära och chancreformiga.17 Alternativt föreslog Rutland och Horenstein att inokulationsblastomykos ofta är förknippad med smärtsam lymfadenopati, induration och chancrebildning samt spontan upplösning – kliniska egenskaper som kan hjälpa till att skilja primär inokulation från en asymtomatisk dissemination.45

Pulmonell blastomykos är mindre känd än den kutana formen.46 Patienter kan presentera en akut eller kronisk pneumoni med feber, hosta, viktnedgång, nattsvettningar och hemoptys som inte svarar på empiriska antibiotika. Röntgenbilder av bröstkorgen visar ofta diffusa interstitiella infiltrat som saknar kardiomegali, pleurautgjutningar och vaskulär omfördelning; även om det ofta är svårt att skilja dessa egenskaper från kardiogent lungödem.47 I färre än 10 procent av fallen har blastomykos ett fulminant förlopp som yttrar sig i form av feber, frossa och andnöd, vilket kan utvecklas till ARDS.6-9 Patienterna behöver ofta respiratorhjälp inom några dagar efter intagningen.

Meyer et al6 rapporterade en 57-årig man som presenterade sig med smärta och svullnad i sin högra armbåge. På andra dagen av sjukhusvistelsen identifierades ett stort antal bredbasiga knoppande jästformer på en våtmontering av trakealsekret och behandling följde med AmB. Svår takypné och hypoxemi krävde användning av mekaniskt ventilationsstöd i 50 dagar. Patientens återhämtning var långsam och komplicerad, men han skrevs hem efter 75 dagars sjukhusvistelse.6 Många studier lyfter fram den extremt höga mortaliteten vid ARDS sekundärt till blastomykosspridning.35,48

Det snabbaste sättet att diagnostisera blastomykos är att påvisa knoppande jäst på 10 % KOH-preparat, Gomoris färgning, periodisk syra-Schiff-färgning eller Papanicolaou-utstryk av vävnadsbiopsiprover, luftrörsaspirat, bronkoalveolär lavagevätska eller sputum.15,22,49,50 B. dermatitidis uppträder som enskilda eller knoppande sfäriska celler, 8 till 15 µm i diameter, med tjocka cellväggar och dotterceller som är nästan lika stora som modercellen innan de separeras.1,51 KOH-preparat bör följas av vävnadscytologisk analys eller svampodling på Sabouraud dextrosagar vid rumstemperatur.34 Det senare är den mest exakta metoden för diagnostik, även om resultaten kan dröja upp till fyra veckor.46,49,52,53 Flera författare har visat att höga diagnostiska utbyten kan erhållas från odling av prover, oavsett insamlingsmetod.54,55 Även om mikroskopisk bredbaserad knoppande jäst ofta är diagnostisk, bör svampodlingar av hudbiopsier alltid göras, särskilt när mikroskopi är negativt eller ofullständigt. Hudtestning och serodiagnostik av blastomykos har för närvarande en mycket begränsad roll i diagnostiken på grund av dålig sensitivitet och specificitet till följd av korsreaktivitet med andra svampar.33,56,57 I två stora serier av odlingsbevisad blastomykos hade 85 till 100 procent av patienterna negativa hudtester med blastomycin.3 Nyligen utvecklad enzymimmunoassay (EIA) med användning av ett antigen från jästfasen (A-antigen) av B. dermatitidis har visat sig vara känsligare; dess användning är dock begränsad på grund av dålig tillgänglighet.49 Klein et al beskrev att antikroppsdetektion genom komplementfixering, immunodiffusion och EIA var 9 procent, 28 procent respektive 77 procent.40 Ett negativt testresultat bör således inte utesluta diagnosen blastomykos, och ett positivt testresultat kräver ytterligare undersökning genom mikroskopi eller odling. Klein och Jones har isolerat ett ytprotein från svampen som är användbart vid detektion av antikroppar hos patienter i en forskningsmiljö.58

I fall som uppvisar kutana manifestationer kan hudbiopsi med histologisk hematoxylin- och eosin (H&E)-analys och silverfärgning avslöja organismen.59-63 Hudbiopsi visar histologiska tecken på papillomatos, nedåtgående proliferation av epidermis med intraepidermala mikroabscesser och en inflammatorisk eller granulomatös reaktion i dermis.64,65 Hyperplasi och akantos kan antyda andra diagnoser om man inte söker efter svamp med specifika färgningar. De histologiska förändringarna kan föranleda en felaktig diagnos av skivepitelcancer eller keratoakantom.44

Flera svampdödande läkemedel finns tillgängliga för behandling av blastomykos. Innan antifungal behandling fanns tillgänglig var dödligheten bland patienter med spridd blastomykos 21 till 78 procent.63-65 Dödligheten sjönk dock betydligt efter införandet av AmB 1956.66-69 Fall av patienter med lokaliserad blastomykos som spontant tillfrisknade utan antifungal behandling har rapporterats4,70 . Trots detta har orala svampdödande medel blivit standardbehandling vid inokulering eller lungblastomykos och AmB standardbehandling vid spridd sjukdom.

Viktig hänsyn bör tas till tre faktorer när man beslutar om lämplig behandling för en patient med blastomykos: den kliniska presentationen och sjukdomens allvarlighetsgrad, patientens immunstatus och det svampdödande medlets toxicitet.71 Hos den immunkompetenta värden kan akut blastomykos vara mild eller självbegränsad och kräva behandling endast för att förhindra extrapulmonell spridning. Patienter med allvarlig lunginflammation eller ARDS, spridd infektion eller patienter med nedsatt immunförsvar kräver aggressiv antimykotisk behandling. År 2007 träffades en panel av specialister på infektionssjukdomar från Nordamerika med expertis inom blastomykos för att ta fram riktlinjer för behandling av blastomykos på grundval av resultat från flera prospektiva, multicenterbehandlingsstudier av enskilda svampdödande medel (tabell 2).5

Itrakonazol betraktas numera som det medel som är att föredra för icke-livshotande blastomykos med flukonazol, vorikonazol och posakonazol har en roll för utvalda patienter.49 År 1976 rapporterade en multicenterad klinisk prövning av lågdos (400 mg/dag) jämfört med högdos (800 mg/dag) ketokonazol under sex månader en botfrekvens på 79 respektive 100 procent.72-76 Återfallsfrekvensen var dock vanligare efter ketokonazol (10-14 %) jämfört med AmB (4 %). Patienter som behandlas med ketokonazol kräver således en noggrann klinisk uppföljning i ett till två år efter utsättning.52 Jämfört med ketokonazol har itrakonazol en förstärkt antimykotisk aktivitet och är första linjens behandling vid icke-disseminerad blastomykos.41,77 Bradsher et al noterade framgång för en kohort av 42 patienter som behandlades med itrakonazol i en dosering på 200 mg/dag.78 Helandefrekvenser på upp till 90 procent har rapporterats efter en sexmånaders behandlingsregim med 200-400 mg/dag av itrakonazol.77 Samma behandling är effektiv vid primär lungblastomykos.

För spridd blastomykos har en total dos AmB >1g resulterat i bot utan återfall hos 77 till 91 procent av patienterna, och en total dos >2g har resulterat i en botfrekvens på 97 procent.49,79,80 Även om det inte har studerats i kontrollerade studier på människor tyder klinisk erfarenhet på att lipidformuleringar av AmB är lika effektiva som deoxycholatformuleringen och är förknippade med mindre toxicitet.81-83 AmB är säkert att använda och lika effektivt hos immunsupprimerade och gravida värdar.

Den största begränsande faktorn för användningen av dessa läkemedel för behandling av blastomykos är de många betydande negativa läkemedelseffekter och allvarliga läkemedelsinteraktioner som de medför. AmB har förknippats med försämrad njurfunktion som leder till njursvikt och anemi samt infusionsrelaterade toxiciteter som feber, rigor, myalgi, huvudvärk och anafylaxi. Ketokonazol orsakar hormonella avvikelser, betydande läkemedelsinteraktioner, livshotande arytmier, illamående och kräkningar samt hepatit.2,84,85 Itrakonazol tolereras i allmänhet väl, även om biverkningarna omfattar fotödem och hjärtsvikt, hypokalemi, förhöjda leverenzymer, läkemedelsinteraktioner och torsade de pointes.73,86-88

Om kortikosteroider rekommenderas för behandling av allvarliga lunginfektioner med Pneumocystis jirovecii och Histoplasma capsulatum finns ingen konsensus om deras roll i behandlingen av det inflammatoriska svar från värden som ses vid pulmonell blastomykos. Lahm et al89 rapporterade två fall av lungblastomykos som snabbt avancerade till ARDS trots behandling med AmB på 1 mg/kg/dag. I båda fallen ledde tillägget av metylprednisolon (60 mg IV var 6:e timme jämfört med 250 mg IV var 6:e timme) till en markant klinisk förbättring under de följande 5 till 7 dagarna. Författarna drog slutsatsen att även om rutinmässig användning av steroider i 9. ARDS inte rekommenderas, kan det initieras och visa en fördel i en undergrupp av patienter som uppvisar ett överdrivet immunsvar. Man tror att ett blastomykosinducerat hyperinflammationssyndrom 10. bidrar till den kliniska försämringen och andningssvårigheterna trots adekvat behandling med svampdödande behandling.89 Det finns för närvarande ingen rekommendation om 11. användning av kortikosteroider vid primära kutana svampsjukdomar.