Bakgrund
Rosacea är en kronisk dermatologisk sjukdom som kännetecknas av en mängd olika kliniska manifestationer lokaliserade till centrala ansiktet. Fyra subtyper finns, däribland erythematotelangiectatisk, papulopustulös, fymatös och okulär rosacea. De viktigaste kännetecknen för erythematotelangiectatisk rosacea är ihållande telangiektasier och rodnad i centrala ansiktet. Papulopustulös rosacea kännetecknas av inflammatoriska papler och pustler som involverar centrala ansiktet. Förutom de inflammatoriska papler och pustler som är karakteristiska för denna subtyp kan patienter med papulopustulös rosacea också uppleva ansiktserytem och telangiektasi som är typiska för erythematotelangiectatisk rosacea. Den fymatösa subtypen kännetecknas av förtjockning av huden och bulliga ansiktsdrag. Okulär rosacea, som kan förekomma i avsaknad av kutana manifestationer, är den mest sällsynta av subtyperna och innebär symtom på ögonen såsom rodnad och irritation. Rosacea är vanligt förekommande hos personer med Fitzpatrick-hudtyperna 1 och 2. Även om sjukdomen kan ses hos personer med mörkare hudtyper är prevalensen mycket lägre. Kvinnor över 30 år drabbas oftast, även om sjukdomen också kan förekomma i yngre åldersgrupper och hos män.4,5 Många personer med rosacea får inte adekvat behandling på grund av bristande medvetenhet, feldiagnostisering och bristande följsamhet till ordinerade läkemedel.6
Rosaceas patogenes är dåligt känd. Bidragande faktorer kan vara immunförsvaret, vaskulära avvikelser, neurogen dysreglering, förekomst av kutana mikroorganismer, ultravioletta (UV) skador och dysfunktion av hudbarriären. Ett avvikande medfött immunsvar kan leda till kronisk ansiktsinflammation och vaskulära avvikelser hos rosaceapatienter genom ökad produktion av toll-like receptor 2 och matrixmetalloproteinaser, som underlättar aktiveringen av cytokiner och cathelicidinpeptider. Denna hypotes stöds av bevis för ökat baselineuttryck av cathelicidin och kallikrein 5 (KLK5) hos patienter med rosacea.4 Två underfamiljer inom transient receptor potential-familjen av katjonkanaler – vanilloid- och ankyrinreceptorer – har aktivitet hos patienter med rosacea. När de aktiveras av några av de vanligaste utlösande faktorerna för rosaceapatienter, inklusive värme, capsaicin och inflammatoriska tillstånd, förmedlar dessa receptorer sensoriska och inflammatoriska signalprocesser som yttrar sig i form av rodnad och sveda som förknippas med rosacea.4 Papulopustulös rosacea är en typ-1 T-hjälparcellsmedierad process med inblandning av makrofager och mastceller. Uppreglering av interleukin (IL)-8 messenger RNA resulterar i rekrytering av neutrofiler som kliniskt manifesterar sig som inflammatoriska pustler.7
Närvaron av kutana mikroorganismer har föreslagits som en faktor som framkallar kutan inflammation. Hos 35-50 % av rosaceapatienterna är Demodex folliculorum-mittbelastningen signifikant ökad på sjukdomsstället.3 Detta samband är dock kontroversiellt eftersom opåverkade individer också kan koloniseras av Demodex-mittor.8 Hos patienter med papulopustulös rosacea tenderar Demodex-tätheten att vara högre än hos kontrollpatienter med frisk hud. Mitten orsakar en kutan barriärstörning genom att erodera epitelet. Detta leder i sin tur till en hudöverkänslighet som är reversibel när Demodex-mittans täthet minskas med farmakologiska medel. Biopsin hos en patient som koloniserats av Demodex tenderar att innehålla ett tätt lymfocytärt infiltrat runt follikeln. Det är denna inflammatoriska reaktion som gör det lättare för kvalsteret att ta sig igenom epidermis och förstöra den pilosobakala enheten. I slutändan stimulerar detta brott ett överdrivet immunsvar som framkallar de papler och pustler som är karakteristiska för papulopustulös rosacea.9
Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori och Bacillus oleronius kan spela en roll i sjukdomsutveckling och persistens. Den icke-hemolytiska S. epidermidis är en del av den normala hudfloran. Hos patienter med papulopustulös rosacea visade sig dock isolaten vara betahemolytiska och därmed mer benägna att producera virulensfaktorer som stimulerar immunförsvaret.10 Det är kontroversiellt om det finns en högre prevalens av H. pylori-seropositivitet hos patienter med rosacea.11-13B. oleronius, som isolerades från en Demodex-mitta från en person med papulopustulös rosacea, råkar vara känslig för antibiotika som vanligtvis används för att behandla rosacea. Detta fynd kan tyda på en roll för denna bakterie i rosaceapatogenesen.14 Utbredningen av rosacea i solexponerade områden och den rapporterade förvärringen av sjukdomen vid solexponering har inspirerat teorin att ultraviolett strålning också kan vara en bidragande faktor. Ultraviolett strålning ökar reaktiva syrearter som i sin tur stimulerar inflammatoriska cytokiner som KLK 5 och cathelicidin.4 Patienter med erythematotelangiectatiska och papulopustulösa rosacea-subtyper har ökad transepidermal vattenförlust och ökad reaktivitet på mjölksyrastingtestet som visar på försämrad hudbarriärfunktion.15
Orala mediciner, topikala mediciner och ljusbaserade behandlingar är användbara i rosaceaterapi. Orala antibiotika med antiinflammatorisk aktivitet, inklusive doxycyklin, tetracyklin och minocyklin, har haft en enorm nytta vid behandling av rosacea. Var och en av dessa läkemedel har dos- och koncentrationsberoende antimikrobiell aktivitet, men den antiinflammatoriska aktiviteten hos dessa läkemedel uppträder vid lägre doser än vad som krävs för antibakteriell effekt. Detta är fördelaktigt eftersom den terapeutiska nyttan av dessa tetracykliner i subantimikrobiella doser vid behandling av rosacea, ett inflammatoriskt hudtillstånd, kan uppnås utan risk för att främja uppkomsten av antibiotikaresistenta bakterier16 . Isotretinoin kan också användas off-label och i låga doser för att behandla rosacea.
Topiska rosaceabehandlingar inkluderar metronidazol, azelainsyra, natriumsulfacetamid, erytromycin, oxymetazolin, kalcineurinhämmare som pimecrolimus och takrolimus, permetrin, crotamiton och ivermectin. Metronidazol minskar reaktiva syrearter och minskar oxidativ vävnadsskada genom att hämma neutrofilgenererade cytokiner. Det har också antiinflammatoriska och immunmodulerande effekter som kan bidra till dess effektivitet vid behandling av rosacea. Papulopustulösa rosaceapatienter som behandlades med metronidazol hade en minskning av det genomsnittliga antalet papler och pustler.17 Metronidazolgel är förknippad med minimala biverkningar, inklusive milt obehag vid appliceringsstället, men tolereras i allmänhet väl och är effektiv vid behandling av måttlig till svår rosacea.18-20 En gång daglig användning av metronidazolkräm 0,75 % eller 1 % är effektiv och tolereras väl hos patienter med måttlig till svår rosacea.21 Metronidazol 1 % kräm en gång dagligen hade en signifikant större minskning av antalet lesioner jämfört med kontrollvehikel en gång dagligen så tidigt som studievecka 4. Signifikanta skillnader mellan metronidazol 1 % kräm BID och kontrollvehikel BID sågs inte förrän vid studievecka 10.22 Azelainsyra minskar reaktiva syrearter, KLK5 och cathelicidin, hämmar mikrobiell överlevnad och modulerar epidermal differentiering. Azelainsyra hämmar KLK5 i keratinocyter, och applicering på musens rygghud undertryckte KLK mRNA, cathelicidin antimikrobiell peptidgen (CAMP) och toll-like receptor 2 mRNA. Rosaceapatienter som behandlades med azelainsyra 15 % gel BID i 16 veckor hade minskat CAMP mRNA i stratum corneum efter 4 veckor och en gradvis minskning av KLK 5-uttrycket.23 Dessa resultat kan tyda på en ny mekanism för azelainsyrans aktivitet. Detta var dock inte en kontrollerad studie och därför kan de förändringar som sågs potentiellt bero på sjukdomens variabilitet. Tvådagarsanvändning av azelainsyra 15 % gel är väl tolererad, säker och effektiv vid behandling av papulopustulös rosacea, men en gång daglig applicering är ekonomisk och jämförelsevis lika säker och effektiv.24,25 Olika azelainsyraformuleringar med jämförbar effekt finns tillgängliga och ger patienterna alternativ till läkemedelsvehiklar.26 Kombinationsbehandling med oralt doxycyklin 100 mg BID och azelainsyra 15 % gel BID var framgångsrik för att uppnå >75 % minskning av antalet inflammatoriska lesioner hos majoriteten av studiedeltagarna. Efterföljande underhåll av remissionen med enbart azelainsyra 15 % gel BID var framgångsrikt hos 75 % av försökspersonerna.27 Natriumsulfacetamid anses uppnå sin terapeutiska nytta genom att minska infammation. Icke-farmakologiska terapier och kosmetika har också en roll i behandlingen av rosacea. Den hud som drabbas av rosacea tenderar att ha en ökad transepidermal förlust av vatten. Därför är medel som syftar till att fylla på epidermis fuktighet fördelaktiga. Solskyddsmedel minskar indirekt reaktiva syrearter som har angetts som en etiologisk faktor hos personer med rosacea.5,28,29
Topiska antiparasitära medel som ivermectin 1 % kräm har terapeutisk nytta troligen på grund av deras aktivitet mot demodexkvalster. Ivermektin är en makrocyklisk lakton med bredspektrumaktivitet mot flera parasitiska organismer, inklusive onchocerciasis, strongyloidiasis, pedikulos och skabb. På samma sätt utrotar ivermektin demodexkvalster som finns i pilosebaceus-enheterna hos patienter med papulopustulös rosacea. De antiinflammatoriska effekterna av ivermektin uppnås genom att minska neutrofilernas fagocytos och kemotaxis, hämma inflammatoriska cytokiner som IL-1b och TNF-alfa och uppreglera den antiinflammatoriska cytokinen IL-10.2,3 Man antar att detta är de mekanismer genom vilka ivermektin utövar sin terapeutiska effekt hos rosaceapatienter. Ivermektin metaboliseras hepatiskt av CYP3A4 och har en halveringstid för eliminering på cirka 6,5 dagar. Högsta serumkoncentration uppnås ungefär 10 timmar efter applicering. Ivermectin kategoriseras i graviditetskategori C, men teratogena effekter som involverar läkemedlet har observerats vid reproduktion hos djur efter administrering av den orala läkemedelsformuleringen. Den systemiska absorptionen av läkemedlet är betydligt lägre vid användning av den topiska formuleringen enligt anvisningarna.30