Diskussion
Publicerade rapporter om behandling av barn med Graves sjukdom har i allmänhet gällt kohorter av barn som behandlats med PTU . Dessa studier avslöjar en förekomst av mindre allvarliga biverkningar på mellan 1 % och 15 % . I rapporter där användningen av MMI har beskrivits har det funnits få beskrivningar av biverkningar i samband med detta läkemedel. Våra data tyder på att methimazol kan vara förknippat med en risk för biverkningar hos upp till 19 % av individerna. Om man utesluter de åtta patienterna med pruritus och nässelutslag, som är mindre allvarliga biverkningar, så fanns de allvarligare biverkningarna hos 11 % av patienterna.
Baserat på publicerade rapporter som beskriver utfallet för barn som behandlats med antithyreoidala läkemedel för Graves sjukdom, användes PTU för upp till 10 år sedan i större utsträckning än MMI . Nyare uppgifter tyder dock på att två tredjedelar av de barn i USA som behandlas med antithyreoidala läkemedel nu behandlas med MMI och en tredjedel med PTU .
Nyligen har man uppmärksammat en oroande risk för hepatotoxicitet som leder till leversvikt hos barn och vuxna och hos gravida kvinnor som behandlas med PTU . Baserat på förekomsten av rapporterade fall av akut leversvikt och levertransplantation i samband med PTU, uppskattas det att upp till 1 av 2 000 barn kommer att drabbas av akut leverskada som svar på PTU . Som en följd av detta rekommenderas att PTU inte används till barn utom under särskilda omständigheter, t.ex. när en individ har haft en toxisk reaktion på methimazol, och antithyreoidmedicinering behövs tills slutgiltig behandling antingen i form av kirurgi eller radioaktivt jod kan utföras . Användningen av MMI i den pediatriska populationen förväntas därför öka.
Våra data visar att MMI är förknippat med biverkningar hos barn. De vanligaste biverkningarna var relaterade till kutana eruptioner och artralgi. Vi observerade ett barn som hade kolestatisk leverskada i samband med methimazol. I den vuxna populationen har kolestatisk leverskada rapporterats vara förknippad med användning av MMI . MMI-associerad leverskada ses oftast hos individer som är äldre snarare än yngre, och hos dem som behandlas med högre snarare än lägre MMI-doser . Det fanns inga rapporterade fall av allvarlig leverskada hos någon av våra patienter. Hos den individ som utvecklade blygsamma transaminas- och alkaliska fosfatasförhöjningar återgick detta tillstånd helt inom en månad efter utsättning av läkemedlet.
Observerande var utvecklingen av Stevens-Johnsons syndrom hos tre av barnen, varav ett krävde sjukhusvård. Hos varje barn gick tillståndet tillbaka utan långtidsföljder. Noterbart är att de tre patienterna som utvecklade Stevens-Johnsons syndrom fick stora doser MMI (30 mg). För närvarande vet vi dock inte om risken för Stevens-Johnsons syndrom är dosrelaterad. Medan de flesta biverkningar i samband med MMI inträffade inom det första halvåret efter behandlingsstart, observerade vi biverkningar efter ett och ett halvt års behandling hos tre barn. Dessa observationer visar att barn som behandlas med MMI motiverar en noggrann uppföljning för utveckling av potentiella toxiska händelser.
Våra observationer väcker frågan om nyttan av rutinmässig övervakning av hematologiska profiler eller leverfunktionstester eller transaminasnivåer hos patienter som behandlas med antithyreoidala läkemedel. För närvarande finns det få bevis för att stödja uppfattningen att rutinmässig övervakning av dessa parametrar är effektiv när det gäller att minimera risken för biverkningar relaterade till antithyreoidläkemedel . Om PTU används rekommenderas att PTU omedelbart stoppas och att leverfunktionen och den hepatocellulära integriteten bedöms hos barn som upplever anorexi, prurit utslag, gulsot, ljusa avföringar eller mörk urin, ledsmärta, smärta i övre högra kvadranten eller uppblåsthet i buken, illamående eller trötthet . Dessutom bör PTU och MMI stoppas omedelbart och antalet vita blodkroppar mätas hos barn som får feber, munsår, faryngit eller känner sig sjuka . Även om rutinmässig övervakning av antalet vita blodkroppar kan upptäcka tidig agranulocytos rekommenderas den inte på grund av tillståndets sällsynthet och bristen på kostnadseffektivitet . Agranulocytos har rapporterats hos cirka 0,3 % av vuxna patienter som tar MMI eller PTU . Uppgifter om förekomsten av agranulocytos hos barn finns inte tillgängliga, men uppskattas vara mycket låg. Hos vuxna är agranulocytos dosberoende med MMI och förekommer sällan vid låga doser . När den utvecklas uppträder agranulocytos vanligtvis inom de första 100 dagarna av behandlingen hos 95 % av individerna .
Vi insåg att en potentiell begränsning av vår studie är att våra remissmönster kan snedvrida våra resultat, eftersom en del av patienterna som kommer för en andra åsikt kan ha behandlats i förväg med MMI-doser som är högre än vad vi vanligtvis använder. Demografin hos patienter med egen remiss kan också skilja sig från den som ses i ett typiskt tvärsnitt av barn med Graves sjukdom. Våra patienter behandlas inte heller vanligtvis längre än två år med MMI, vilket påverkar vår förmåga att observera långtidsbiverkningar.
För närvarande är PTU och MMI de enda antithyreoida läkemedel som finns tillgängliga för Graves sjukdom i USA . PTU introducerades för klinisk användning 1948 och MMI 1950 . Även om MMI är mindre hepatotoxiskt än PTU visar våra uppgifter att användningen av MMI verkligen är förknippad med potentiella biverkningar, som kan vara allvarliga. Med tanke på risken för hepatotoxicitet i samband med PTU och de andra mindre och större biverkningar som är förknippade med både PTU och MMI bör man starkt överväga att utveckla mindre toxiska antithyreoidmediciner för användning hos barn och vuxna.