För 25 år sedan publicerade vi en fas I-studie av retinol hos cancerpatienter.1 Med dagens mått mätt lämnade denna fas I-studie mycket att önska. Urvalsstorleken på 13 patienter, metoderna för att utvärdera biverkningar (minns du radionuklidskanning av lever och mjälte?) och avsaknaden av farmakokinetik är bara några områden som gör att den verkar naiv. Även om de är bristfälliga med dagens mått mätt, kvarstår dock de unika aspekterna av den prövningen – den potentiella målpopulationen och det ämne som studerades, retinol (dvs. A-vitamin).
1983 var retinoiderna, A-vitamin och dess familj av naturligt förekommande och syntetiska analoger, precis på väg in i den kliniska forskningen. År 1979 publicerade Sporn och Newton2 sin banbrytande artikel om retinoiderna och introducerade begreppet kemoprevention – möjligheten att vi skulle kunna förebygga, stoppa eller vända karcinogenesen genom administrering av exogena ämnen. Vid den tidpunkten tydde enkla in vivo- och in vitro-experiment på att retinoider skulle kunna fungera som kemopreventionsmedel. Dessutom hade trans- och cis-retinsyra visat viss aktivitet hos patienter med etablerad cancer.3,4 Gruppen vid University of Arizona Cancer Center under ledning av dr Frank Meyskens inledde studier för att undersöka retinoidernas potential för behandling av cancer och som cancerförebyggande medel. Fas I-studien från 1983 var en av en serie försök som testade retinol, retinylpalmitat och 13-cis-retinoic acid. Dessa fas I- och II-försök var bland de första som studerade potentiella kemopreventionsmedel och skapade ett prejudikat för deras kliniska utvärdering.
En annan viktig aspekt av detta försök var erkännandet av kostens mikronäringsämnen och vitaminer som biologiskt aktiva medel som förtjänade laboratorie- och klinisk undersökning. I slutet av 1970-talet och början av 1980-talet låg studiet av vitaminer i cancerprevention och cancerbehandling mer inom området för alternativ behandling. En omvärdering stöddes av den ökade utvecklingen inom näringsepidemiologin och fynden av omvända samband mellan intag av livsmedel som är rika på vissa vitaminer och cancerförekomst. Med tiden blev de epidemiologiska studierna mer sofistikerade när det gäller att analysera kostens beståndsdelar och inkluderade serumkoncentrationer av mikronäringsämnen. De omvända sambanden med specifika cancerformer kvarstod. Även om dessa studier var behäftade med potentiella förväxlingsfaktorer, tydde de på att låga serumkoncentrationer av retinol och dess prekursor (β-karoten) var riskfaktorer för många cancerformer.5,6 Parallellt med detta gav arbetet av Lotan och Clifford7 och andra, som beskrev ytterligare syntetiska retinoider, retinoidreceptorer och deras roll i cancer och normal celldifferentiering, området en stark grundläggande vetenskaplig grund. Det stod klart att retinoiderna hade en viktig biologisk roll (de är vitala aminer, eller hur?) och att manipulation av dem kan leda till kliniska fördelar.
1983 var litteraturen som beskrev den kliniska användningen av retinoiderna knapphändig. Ingen av de nyare retinoiderna var tillgänglig för klinisk användning, och rapporterna om toxicitet var anekdotiska och bestod nästan uteslutande av överdosering av retinol eller retinylpalmitat genom olyckshändelse eller av hälsoinspiratörerna. Eftersom dessa medel kunde användas både för cancerbehandling och cancerprevention beslutade vi att de skulle behandlas som alla andra biologiskt aktiva läkemedel. Deras potentiella användning i en frisk men högriskpopulation gjorde det absolut nödvändigt att ha en klar förståelse för förhållandet mellan dos och toxicitet. Därför studerade vi retinoiderna på samma sätt som vi skulle ha gjort med alla cancermedel i fas I. Vår fas I-studie av retinol följdes noga av en fas II-studie på cancerpatienter8 och användes senare i en stor fas III-studie om kemoprevention (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Sedan dessa tidiga dagar har många år gått, och vi har lärt oss mycket. På det terapeutiska området är retinoider nu godkända för klinisk användning och ingår i standardbehandlingsprotokoll – transretinsyra för akut promyelocytisk leukemi, 13-cis-retinsyra för akne och bexaroten för kutant T-cellslymfom.
Inom området kemoprevention var retinoider och deras kostprekursor (β-karoten) några av de första medel som testades i stora befolkningsbaserade prövningar. I de av National Cancer Institute sponsrade försöken i Linxian, Kina, ingick både β-karoten och retinol i de näringskombinationer som testades. I denna befolkning med näringsbrist visade kombinationen av β-karoten, α-tokoferol och selen en minskning av cancerincidensen och en överlevnadsfördel.10 I studien Alpha-Tokoferol, Beta-Caroten Cancer Prevention (ATBC) i Finland och vår CARET-studie i USA studerades β-karoten tillsammans med α-tokoferol (ATBC) och retinol (CARET) hos cigarettrökare.11 Dessa studier i en näringsmässigt adekvat population visade inte på någon fördel av vare sig retinol- eller β-karotentillskott; både ATBC och CARET fann en signifikant ökning av lungcancerincidensen i de retinol/β-karoten-innehållande armarna inom 1-2 år efter administrering.
Denna första generation av kemopreventionsstudier lärde oss mycket. Vår entusiasm över att ingripa med ofarliga mikronäringsämnen eller vitaminer har dämpats av en bättre förståelse för cancerogenesens komplexitet och komplexiteten, men fortfarande dålig förståelse, av mekanismen och omfattningen av den biologiska aktiviteten hos vitaminer och mikronäringsämnen. Resultaten av ökad förekomst av lungcancer i både ATBC-studien och CARET-studien var oväntade. Mikronäringsämnen var helt klart komplexa interventioner med många potentiella negativa effekter. Det rörde sig inte om farmaceutiska interventioner som finasterid eller tamoxifen, där det syntetiska läkemedlet hade ett specifikt mål och en relativt förutsägbar effekt på normala och maligna vävnader som uttrycker målreceptorn. Dessutom hade båda dessa medel en lång historia av användning i den allmänna befolkningen och hade genomgått omfattande tester för att godkännas av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten. Deras toxicitet var välkänd. Försök med dessa medel har varit en av de stora framgångarna inom kemoprevention, med minskad förekomst av målcancer med de förväntade toxiciteterna.12,13
Användningen av mikronäringsämnen och vitaminer måste ses på ett annat sätt än användningen av syntetiska läkemedel. Under årtusenden har den mänskliga fysiologin utvecklats för att fungera optimalt med kostens koncentrationer av mikronäringsämnen och vitaminer inom ett snävt intervall. Mikronäringsämnen i kosten är aktiva i många metaboliska funktioner, och brist påverkar många organsystem. Att ta suprafysiologiska doser under lång tid kan också påverka många organsystem; vår förståelse av farmakologin och de fysiologiska effekterna vid dessa höga doser är ofullständig. Kanske var det naivt att förvänta sig att en tiofaldig ökning av intaget av ett mikronäringsämne skulle förändra cancerincidensen och orsaka få negativa effekter. Kanske är det inte förvånande att den första generationen av försök som testade högdostillskott av vitaminer fann oväntade negativa effekter, inklusive en ökad incidens av cancer och kardiovaskulära sjukdomar i ATBC och CARET (troligen till följd av β-karoten), lungcancer och kardiovaskulära sjukdomar i ett försök med 13-cis-retinoic acid,14 och kanske kardiovaskulära sjukdomar i flera studier som studerade α-tokoferol. I en nyligen genomförd metaanalys av dödligheten i 68 randomiserade studier av antioxidanttillskott fann man en ökad dödlighet i behandlingsarmarna.15 Liksom andra ordinerade farmakologiska interventioner leder en ökning av dosen med 10 gånger inte nödvändigtvis till bättre resultat; det kan vara dödligt.
År 1983 började vi med rätt idé, genom att noggrant studera en föreslagen intervention för att definiera dess dos-toxicitetsförhållande, farmakologi och sedan effekt på de områden där aktivitet hittades eller föreslogs. När det gäller cancerbehandling har denna fas I/II-strategi fungerat bra. Cancerprevention skiljer sig dock dramatiskt från cancerbehandling; våra målgrupper är i allmänhet friska och vår tolerans för toxicitet och biverkningar är låg. Behandlingens varaktighet kan vara flera år och inte den vanliga kortare varaktigheten för standardstudier av cancerbehandling i fas I, II eller III. Slutpunkterna är inte respons hos en patient med en mätbar tumör utan en förändring av incidensen av cancer (en sällsynt händelse även i högriskpopulationer), och där den verkliga insjuknandet kan inträffa upp till 10 år före den kliniska upptäckten. Sökandet efter markörer eller surrogatändamål både för att förkorta försökens längd och för att minska kraven på urvalsstorlek är fortfarande svårt och är ett område där det bedrivs intensiv forskning. Dessa egenskaper hos kemopreventionsforskningen har lett till att utformningen av fas I/II-försök med förebyggande medel ständigt har ändrats och förfinats.
Oavsett ändringarna av framtida fas I/II-försök är det uppenbart att vi måste fortsätta att definiera förhållandet mellan dos och toxicitet för ett medel innan vi inleder fas III-försök, vare sig det rör sig om ett läkemedel eller ett mikronäringsämne/vitamin. Enligt restriktioner från den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten måste läkemedel genomgå en omfattande utvärdering innan de administreras till patienter. På grund av bristen på både tillsyn från den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten och läkemedelsindustrins intresse samt det allmänna antagandet att vitaminer är säkra har vitaminer dock inte undersökts tillräckligt innan de har administrerats till friska befolkningar i höga doser under långa perioder. Vi bör inte bli förvånade över oväntade händelser eftersom dessa medel aldrig har genomgått den noggranna utvärdering som ingår i en stor, randomiserad, placebokontrollerad studie. Vår erfarenhet under de senaste 25 åren har fått oss att återigen lära oss vikten av att noggrant slutföra fas I- och II-prövningar av alla medel innan man påbörjar en stor, långsiktig, befolkningsbaserad prövning. Denna punkt blir särskilt kritisk i cancerförebyggande forskning, där målpopulationerna är friska och chanserna att göra skada kan uppväga fördelarna.