Hutchinson-Gilford progeriasyndrom (HGPS), progeriasyndrom, Josephs syndrom
En ung flicka med progeria (vänster). En frisk cellkärna (höger, överst) och en progerisk cellkärna (höger, nederst).
Medicinsk genetik
Växtfördröjning, kort längd, litet ansikte, håravfall
Härtsjukdom, stroke, höftluxationer
9-24 månader
Geniska
Baserad på symtom, genetiska tester
Hallermann-Streiff syndrom, Gottrons syndrom, Wiedemann-Rautenstrauch syndrom
Mestadels symtomatisk
Lonafarnib
Genomsnittlig ålder vid dödsfallet är 13 år
Sällsynt: 1 på 18 miljoner
Progeria är en specifik typ av progeroid syndrom som kallas Hutchinson-Gilfords syndrom. Progeroida syndrom är en grupp sjukdomar med för tidigt åldrande. Patienter som föds med progeria lever vanligtvis till en ålder mellan mitten av tonåren och början av tjugoårsåldern.
Svåra kardiovaskulära komplikationer utvecklas vanligtvis vid puberteten och leder till döden.
Tecken och symtom
Barn med progeria utvecklar vanligtvis de första symtomen under de första månaderna av livet. De tidigaste symtomen kan vara en bristande tillväxt och ett lokaliserat sklerodermaliknande hudtillstånd. När barnet åldras förbi spädbarnsåldern blir ytterligare tillstånd uppenbara, vanligtvis runt 18-24 månader. Begränsad tillväxt, alopeci (håravfall) på hela kroppen och ett utmärkande utseende (ett litet ansikte med en grunt indragen käke och en näsan i kläm) är alla kännetecken för progeria. Tecken och symtom på denna progressiva sjukdom tenderar att bli mer uttalade ju äldre barnet blir. Senare orsakar tillståndet rynkig hud, njursvikt, synförlust samt ateroskleros och andra kardiovaskulära problem. Sklerodermi, en förhårdning och åtstramning av huden på kroppens bål och extremiteter, är vanligt förekommande. Personer som diagnostiseras med denna sjukdom har vanligen små, bräckliga kroppar, som hos äldre vuxna. Huvudet är vanligtvis stort i förhållande till kroppen, med ett smalt, rynkat ansikte och en näbbnäsa. Utpräglade hårbottenådror är märkbara (vilket görs mer uppenbart av alopeci), liksom utpräglade ögon. Muskuloskeletal degeneration orsakar förlust av kroppsfett och muskler, stela leder, höftledsförskjutningar och andra symtom som i allmänhet saknas hos den icke-äldre befolkningen. Individerna behåller vanligtvis den typiska mentala och motoriska utvecklingen.
Orsak
Hutchinson-Gilfords syndrom (HPGS) är en extremt sällsynt autosomalt dominant genetisk sjukdom där symtom som liknar aspekter av åldrande manifesteras vid mycket tidig ålder.
Ultrastrukturell analys av kärnavlagringen i fibroblaster från en person med HGPS. Transmissionselektronmikroskopisk bild med låg förstoring av en passage 10 PT001-kärna visade flera bråck (a). Två bilder med högre förstoring av samma kärna vid de ställen där det fanns blåsor (b och c) visade att kromatinet var nära anbringat på kärnhöljet. I a, b och c är kärnan till vänster. Skalstrecken motsvarar 2 μm i panel a och 500 nm i panelerna b och c.
HPGS orsakas av mutationer som försvagar cellkärnans struktur, vilket försvårar normal celldelning. Histonmärket H4K20me3 är inblandat och orsakas av de novo-mutationer som sker i en gen som kodar för lamin A. Lamin A tillverkas men bearbetas inte korrekt. Denna dåliga bearbetning skapar en onormal kärnmorfologi och oorganiserat heterokromatin. Patienterna har inte heller lämplig DNA-reparation och de har också ökad genomisk instabilitet.
Under normala förhållanden kodar LMNA-genen för ett strukturprotein som kallas prelamin A, som genomgår en rad bearbetningssteg innan det uppnår sin slutliga form, kallad lamin A. Prelamin A innehåller en ”CAAX” där C är en cystein, A en alifatisk aminosyra och X vilken aminosyra som helst. Detta motiv i proteinernas karboxylterminaler utlöser tre på varandra följande enzymatiska modifieringar. Först katalyserar proteinfarnesyltransferas tillsättningen av en farnesylgrupp till cysteinen. För det andra katalyserar ett endoproteas som känner igen det farnesylerade proteinet klyvningen av peptidbindningen mellan cystein och -aaX. I det tredje steget katalyserar isoprenylcysteinkarboxylmetyltransferas metylering av den karboxylterminala farnesylcystenen. Det farnesylerade och metylerade proteinet transporteras genom en kärnpora till kärnans inre. Väl inne i kärnan klyvs proteinet av ett proteas som kallas zinkmetallopeptidas STE24 (ZMPSTE24), som avlägsnar de sista 15 aminosyrorna, vilket inkluderar den farnesylerade cystenen. Efter proteasets klyvning kallas prelamin A för lamin A. I de flesta däggdjursceller utgör lamin A tillsammans med lamin B1, lamin B2 och lamin C kärnlamina, som ger strukturellt stöd till kärnan.Före slutet av 1900-talet gav forskningen om progeria mycket lite information om syndromet. År 2003 upptäckte man att orsaken till progeria var en punktmutation i position 1824 i LMNA-genen, som ersätter ett cytosin med tymin. Denna mutation skapar en 5′ kryptisk skarvplats inom exon 11, vilket resulterar i ett kortare mRNA-transkript än normalt. När detta kortare mRNA översätts till protein producerar det en onormal variant av prelamin A-proteinet, som kallas progerin. Progerins farnesylgrupp kan inte avlägsnas eftersom ZMPSTE24-klyvningsstället saknas i progerin, så det onormala proteinet är permanent fäst vid kärnans kant. Ett resultat är att kärnlaminan inte ger kärnhöljet tillräckligt strukturellt stöd, vilket gör att det antar en onormal form. Eftersom det stöd som kärnlaminan normalt ger är nödvändigt för att organisera kromatin under mitos, begränsar en försvagning av kärnlaminan cellens förmåga att dela sig. Det är dock osannolikt att defekt celldelning är den huvudsakliga defekten som leder till progeria, särskilt eftersom barn utvecklas normalt utan några tecken på sjukdom fram till ungefär ett års ålder. Farnesylerade prelamin A-varianter leder också till defekt DNA-reparation, vilket kan spela en roll i utvecklingen av progeria. Progerinuttryck leder också till defekter i etableringen av fibroblastcellens polaritet, vilket också ses vid fysiologiskt åldrande.
Progerin kan också spela en roll vid normalt mänskligt åldrande, eftersom produktionen av progerin aktiveras i typiska senescenta celler.
I motsats till andra ”sjukdomar med accelererat åldrande” (t.ex. Werners syndrom, Cockayne-syndromet eller xeroderma pigmentosum) kan progeria inte direkt orsakas av defekt DNA-reparation. Dessa sjukdomar orsakar var och en förändringar i några specifika aspekter av åldrandet, men aldrig i alla aspekter på en gång, varför de ofta kallas ”segmentella progerier.”
En rapport från 2003 i Nature sa att progeria kan vara ett de novo dominant drag. Den utvecklas under celldelningen i en nyfödd zygot eller i en av föräldrarnas könsceller. Den orsakas av mutationer i LMNA-genen (lamin A-protein) på kromosom 1. Den muterade formen av lamin A är allmänt känd som progerin. En av författarna, Leslie Gordon, var en läkare som inte visste något om progeria förrän hennes egen son Sam fick diagnosen vid 22 månaders ålder. Gordon och hennes man, barnläkaren Scott Berns, grundade Progeria Research Foundation.
Lamin A
Lamin A är en viktig komponent i en proteinställning på kärnans inre kant som kallas kärnlamina och som hjälper till att organisera kärnprocesser som RNA- och DNA-syntesen.
Prelamin A innehåller en CAAX-box vid proteinets C-terminal (där C är en cystein och A är någon alifatisk aminosyra). Detta säkerställer att cystenen är farnesylerad och gör det möjligt för prelamin A att binda till membraner, särskilt kärnmembranet. När prelamin A har lokaliserats till cellens kärnmembran klyvs de C-terminala aminosyrorna, inklusive den farnesylerade cystenen, av ett specifikt proteas. Det resulterande proteinet, nu lamin A, är inte längre membranbundet och utför funktioner inne i cellkärnan.
I HGPS är den igenkänningsplats som enzymet behöver för att klyva prelamin A till lamin A muterad. Lamin A kan inte produceras och prelamin A ansamlas på kärnmembranet, vilket orsakar en karakteristisk nukleär blebbing. Detta resulterar i symtomen på progeria, även om sambandet mellan den missbildade kärnan och symtomen inte är känt.
En studie som jämförde HGPS-patientceller med hudceller från unga och äldre normala människor fann liknande defekter i HGPS-cellerna och de äldre cellerna, bland annat nedreglering av vissa nukleära proteiner, ökad DNA-skada och demetylering av histon, vilket leder till minskat heterokromatin. Nematoder visar under sin livslängd progressiva laminförändringar som är jämförbara med HGPS i alla celler utom neuroner och könsceller. Dessa studier tyder på att lamin A-defekter är förknippade med normalt åldrande.
Diagnos
Hudförändringar, onormal tillväxt och håravfall förekommer. Dessa symtom börjar normalt uppträda vid ett års ålder. Ett genetiskt test för LMNA-mutationer kan bekräfta diagnosen progeria. Innan gentestet kom till var feldiagnoser vanliga.
Behandling
I november 2020 godkände USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet (Food and Drug Administration) lonafarnib, som hjälper till att förhindra uppbyggnad av defekt progerin och liknande proteiner. En klinisk studie 2018 pekar på betydligt lägre dödlighet ~ behandling med enbart lonafarnib jämfört med ingen behandling (3,7 % jämfört med 33,3 %) ~ vid en medianuppföljningstid efter studien på 2,2 år.
Andra behandlingsalternativ har fokuserat på att minska komplikationer (t.ex. hjärt- och kärlsjukdomar) med koronar bypass-kirurgi och lågdosaspirin.
Växthormonbehandling har prövats. Man har också försökt använda morfoliner i möss och cellkulturer för att minska progerinproduktionen. Antisense Morpholino-oligonukleotider som är specifikt riktade mot den muterade exon 11-exon 12-övergången i de muterade pre-mRNA:erna har använts.
En typ av cancerläkemedel, farnesyltransferashämmare (FTI:er), har föreslagits, men användningen av dem har mestadels varit begränsad till djurmodeller. En klinisk fas II-studie med FTI lonafarnib inleddes i maj 2007. I studier på cellerna orsakade ett annat läkemedel mot cancer, rapamycin, att progerin avlägsnades från kärnmembranet genom autofagi. Det har visat sig att pravastatin och zoledronat är effektiva läkemedel när det gäller att blockera produktionen av farnesylgrupper.
Farnesyltransferashämmare (FTI) är läkemedel som hämmar aktiviteten hos ett enzym som behövs för att göra en koppling mellan progerinproteiner och farnesylgrupper. Denna länk genererar progerinets permanenta fastsättning på kärnkanten. Vid progeria kan cellskador uppstå på grund av att denna fastsättning sker och att kärnan inte är i ett normalt tillstånd. Lonafarnib är en FTI, vilket innebär att den kan undvika denna länk, så att progerin inte kan förbli fäst vid kärnans kant, och den har nu ett mer normalt tillstånd.
Studier av sirolimus, en mTOR-hämmare, visar att den kan minimera de fenotypiska effekterna av progeria-fibroblaster. Andra observerade konsekvenser av dess användning är avskaffande av kärnblödning, nedbrytning av progerin i drabbade celler och minskad bildning av olösliga progerinaggregat. Dessa resultat har endast observerats in vitro och är inte resultat av någon klinisk prövning, även om man tror att behandlingen kan gynna HGPS-patienter.
Prognos
Då det inte finns något känt botemedel, är det få personer med progeria som överstiger 13 års ålder. Minst 90 procent av patienterna dör av komplikationer till ateroskleros, såsom hjärtinfarkt eller stroke.
Den mentala utvecklingen påverkas inte negativt; i själva verket tenderar intelligensen att vara genomsnittlig till över genomsnittet. När det gäller de drag av åldrande som progeria tycks manifestera är utvecklingen av symtom jämförbar med ett åldrande i en takt som är åtta till tio gånger snabbare än normalt. När det gäller de egenskaper hos åldrandet som progeria inte uppvisar, uppvisar patienterna ingen neurodegeneration eller cancerbenägenhet. De utvecklar inte heller tillstånd som vanligen förknippas med åldrande, t.ex. grå starr (orsakad av UV-exponering) och artros.
Och även om det kanske inte finns några framgångsrika behandlingar för progeria i sig, finns det behandlingar för de problem som den orsakar, t.ex. artrit-, andnings- och kardiovaskulära problem. Personer som lider av progeria har en normal reproduktiv utveckling, och det finns kända fall av kvinnor med progeria som levererat friska avkommor.
Epidemiologi
En studie från Nederländerna har visat en incidens på 1 på 20 miljoner födslar. Enligt Progeria Research Foundation finns det i september 2020 179 kända fall i världen. Hundratals fall har rapporterats i medicinhistorien sedan 1886. Progeria Research Foundation tror dock att det kan finnas så många som 150 odiagnostiserade fall i världen.
Det har bara funnits två fall där man vet att en frisk person bär på LMNA-mutationen som orsakar progeria. En familj från Indien hade fem barn med progeria.
Forskning
Musmodell
Det finns en musmodell av progeria, men hos musen är LMNA prelamin A inte muterat. I stället saknas ZMPSTE24, det specifika proteas som krävs för att avlägsna C-terminus av prelamin A. Båda fallen resulterar i uppbyggnad av farnesylerat prelamin A på kärnmembranet och i den karakteristiska nukleära LMNA-blödningen.
DNA-reparation
Reparation av DNA-dubbelsträngsbrott kan ske genom en av två processer, non-homologous end joining (NHEJ) eller homologous recombination (HR). Laminer av A-typ främjar genetisk stabilitet genom att upprätthålla nivåerna av proteiner som har nyckelroller i NHEJ och HR. Musceller som saknar mognad av prelamin A uppvisar ökade DNA-skador och kromosomavvikelser och är mer känsliga för DNA-skadliga ämnen. Vid progeria kan oförmågan att på ett adekvat sätt reparera DNA-skador på grund av defekt A-lamin orsaka aspekter av för tidigt åldrande (se även DNA-skadeteori om åldrande).
Epigenetisk klockanalys av HGPS hos människor
Fibroblastprover från barn med progeriasyndrom uppvisar accelererade epigenetiska åldrandeeffekter enligt den epigenetiska klockan för hud- och blodprover.
Historia
Progeria beskrevs första gången 1886 av Jonathan Hutchinson. Den beskrevs också oberoende 1897 av Hastings Gilford. Tillståndet fick senare namnet Hutchinson-Gilford progeriasyndrom. Forskare är intresserade av progeria bland annat för att det kan avslöja ledtrådar om den normala åldrandeprocessen.
Etymologi
Ordet progeria kommer från de grekiska orden ”pro” (πρό), som betyder ”före” eller ”för tidigt”, och ”gēras” (γῆρας), som betyder ”ålderdom”.
Samhälle och kultur
Noterbara fall
År 1987 framträdde femtonåriga Mickey Hays, som hade progeria, tillsammans med Jack Elam i dokumentärfilmen I Am Not a Freak. Elam och Hays träffades första gången under inspelningen av filmen The Aurora Encounter från 1986, där Hays spelade en utomjording. Den vänskap som utvecklades varade tills Hays dog 1992, på sin 20-årsdag. Elam sade: ”Jag har träffat många människor, men jag har aldrig träffat någon som kommit så nära mig som Mickey.”
Harold Kushners bok When Bad Things Happen to Good People från 1978, som utforskar Gud och ondskans problem, skrevs som ett svar på hans 14-åriga sons död på grund av progeria.
Margaret Casey, en 29-årig progeriapatient som då ansågs vara den äldsta överlevande av sjukdomen för tidigt åldrande, dog söndagen den 26 maj 1985. Casey, en frilansande konstnär, lades in på Yale-New Haven Hospital lördag kväll den 25 maj med andningsproblem, vilket orsakade hennes död.
Sam Berns var en amerikansk aktivist med sjukdomen. Han var föremål för HBO-dokumentären Life According to Sam. Berns höll även ett TEDx-talk med titeln My Philosophy for a Happy Life den 13 december 2013.
Hayley Okines var en engelsk progeriapatient som spred medvetenhet om sjukdomen.
Rania var en fransk progeriapatient som avled den 16 oktober 2020 vid 16 års ålder. Hon var en populär skapare på de sociala medieplattformarna TikTok, Instagram och YouTube med 871 000 följare på TikTok, 700 000 på Instagram och 320 000 på YouTube.
Leon Botha, den sydafrikanska målaren och DJ:n som bland annat var känd för sitt arbete med hiphopduon Die Antwoord, levde med progeria.
Tiffany Wedekind från Columbus, Ohio, tros vara den äldsta överlevande av progeria med sina 43 år 2020.
Populärkultur
Kanske en av de tidigaste influenserna av progeria på populärkulturen inträffade i novellen ”The Curious Case of Benjamin Button” från 1922 av F. Scott Fitzgerald (senare anpassad till en långfilm 2008). Huvudpersonen föds som en 70-årig man och åldras bakåt. Charles Dickens kan också ha beskrivit ett fall av progeria i familjen Smallweed i Bleak House, närmare bestämt hos farfar och hans barnbarn Judy och tvillingbror Bart. En karaktär som uttryckligen beskrivs som drabbad av progeria finns också bland huvudpersonerna i Tad Williams science fiction-tetralogi Otherland.
Sjukdomen har också förekommit i flera filmer. I filmen The Hunger från 1983 var progeria föremål för studier av Susan Sarandons karaktär, dr Sarah Roberts.
I filmen The Three Wishes of Billy Grier från 1984 spelar Ralph Macchio en tonåring som försöker uppfylla sina önskningar innan han dör av sjukdomen.
Filmen Jack från 1996 handlar om den eponyma karaktären (Robin Williams) som har en genetisk störning som liknar progeria och om de svårigheter som han möter när han ska passa in i samhället.
Filmen PAA från 2009 med Amitabh Bachchan och Abhishek Bachchan i huvudrollerna bygger på förhållandet mellan en pojke med en sällsynt genetisk sjukdom som kallas progeria och hans föräldrar.
I videospels- och filmserien Resident Evil har dottern till en av medgrundarna till Umbrella Corporation progeria. Detta leder till att medgrundaren skapar T-viruset för att bota sjukdomen – vilket fungerar som en viktig handlingspunkt. I Resident Evil 4 från 2005 presenterades skurken Ramone Salazar, en tjugoårig borgmästare som verkar ha progeria.