PulmCrit (EMCrit)

Diuretika är lite som vasopressorer. Vi använder dem hela tiden, så vi känner att vi känner till dem ganska väl. Mängden evidens på RCT-nivå om dem är dock chockerande liten. Så när en RCT om diuretika dyker upp är den värd en noggrann undersökning.

The3T trial: basics

Detta är en dubbelblind single-center-studie som omfattar 60 patienter som tagits in med akut hjärtsvikt och som visat sig vara resistenta mot högdos IV furosemid.1 Patienterna randomiserades i tre grupper: oralt metolazon, intravenöst klorothiazid eller oralt tolvaptan. Alla patienter fortsatte att få en titrerad furosemidinfusion. Det primära utfallet var viktförlust efter 48 timmar. Studien finansierades av Otsuka Pharmaceuticals, tillverkare av tolvaptan.

Baselinecharacteristics

Inklusionskriterier krävde hjärtsvikt med volymöverbelastning, vilket fastställdes genom ett av dessa två kriterier:

• Swan-Ganz-kateterisering med kiltrycket >19 mm plus hypervolemi vid fysisk undersökning (perifert ödem, ascites eller rallus vid auskultation)
• -eller-
• Minst två av följande:
  • Perifert ödem
  • Ascites
  • Jugular venous pressure >10 mm
  • Pulmonalt ödem på röntgenbild från bröstet

Det krävdes dessutom att patienterna var diuretikaresistenta. Detta definierades som att de hade en urinproduktion på <2 liter under 12 timmar, medan de fick en dos furosemid >240 mg/dag (eller motsvarande dos bumetanid).

Exklusionskriterierna omfattade:

• Behov av dialys eller ultrafiltrering
• Glomerulärfiltrationshastighet <15 ml/min
• Systoliskt blodtryck <85 mm
• Kalium<3 mEq/L
• Natrium utanför intervallet 130-145 mEq/L
• Framstegsleversjukdom
• Användning av starka CYP3A4-inducerare eller -hämmare (som kan interagera med tolvaptan)

Baslinjekarakteristika visas ovan. Patienterna var verkligen mycket diuretikaresistenta (de producerade i genomsnitt 1 liter urin under de 12 timmarna före inklusion, trots att de fick hela ~600 mg/dag furosemid). De flesta patienterna hade svår systolisk hjärtsvikt, ofta på grund av kranskärlssjukdom. 93 % av patienterna stod på loopdiuretika före intagningen, vilket delvis kan förklara deras grad av diuretikaresistens.

Behandlingar

Patienterna randomiserades till att få oralt metolazon (5 mg PO BID), intravenöst klorothiazid (500 mg IV BID) eller tolvaptan (30 mg dagligen). Användningen av placebotabletter och infusioner gjorde att studien kunde vara dubbelblindad (trots användningen av både orala och intravenösa läkemedel).

Inom studieläkemedlet fick patienterna aggressiva doser av furosemid, enligt nedanstående protokoll. Målet för urinproduktionen var 3-5 liter under 24 timmar.

primärt slutmål: viktförlust efter 48 timmar

Det primära slutmålet var viktförlust under 48 timmar (mätt med hjälp av en stående våg). Denna var likvärdig i alla grupper, med en genomsnittlig förlust på cirka 5 kg (nedanstående figur, vänster panel).

Den primära ändpunkten har dock massiva begränsningar. Det finns extremt olika sätt som patienter kan gå ner i vikt, och dessa har olika kliniska konsekvenser.

Som tankeexperiment kan vi tänka oss att börja med en patient på 80 kg som kan ha följande vätskevolymer:

Först kan vi tänka oss att vi tar bort fem liter elektrolytfritt vatten (övre panelen nedan). Vatten är fritt fördelat i alla tre avdelningarna, så detta kommer att avlägsnas proportionellt från alla tre komponenterna. Att ta bort elektrolytfritt vatten minskar därför främst volymen i det intracellulära kompartmentet, med relativt liten minskning i interstitiell vätska och plasma (plasmavolymen minskar endast med 400 ml).

Nu kan vi föreställa oss att man tar bort fem liter isotonisk vätska från kroppen (till exempel via hemodialys). Avlägsnandet av isotonisk vätska kommer att dränera vätska ur det extracellulära utrymmet (nedersta panelen). Detta kommer att resultera i mycket större minskningar av interstitiella volymer och plasmavolymer.

Det är alltså tydligt att avlägsnande av samma volym vätska kan få olika kliniska konsekvenser beroende på hur den avlägsnas. Vid hjärtsvikt är det verkliga problemet överdriven interstitiell volym och plasmavolym – så vad vi egentligen vill göra är att avlägsna isotonisk vätska. Alternativt kommer avlägsnande av fritt vatten att orsaka en relativt liten minskning av plasma- och interstitiella volymer, så detta kommer att orsaka mycket mindre klinisk avsvällning.

Kort sagt, om man använder total viktförändring som ett primärt effektmått kommer det att bli lättare för tolvaptan att se bra ut. Vaptaner är bra på att orsaka vattenförlust, så de kan lyckas med att inducera en stor volymminskning på grund av utsöndring av fritt vatten. Det finns dock två stora kliniska problem med detta:

1. Fri vattenavskiljning kan leda till mindre avkongestion (vilket förklaras ovan).
2. Sedan vaptanbehandlingen avbryts kan det uppstå vattenretention, vilket kommer att utplåna eventuella volymförluster på grund av eliminering av fritt vatten (mer om detta nedan).

Okontrollerad vattenförlust på grund av tolvaptan

Låt oss ta en närmare titt på den högra sidan av den där panelen, som visar den kumulativa urinproduktionen under 48 timmar. Det finns en enorm variation i urinproduktionen bland patienter som behandlas med vaptans (med ett interkvartilområde som sträcker sig från 8 liter till 15 liter).

Detta är naturligtvis vad vi förväntar oss med vaptanbehandling. Vaptaner inducerar ett tillstånd av nefrogen diabetes insipidus, vilket leder till okontrollerad vattenförlust. Resultaten är oförutsägbara. Vissa patienter förlorade måttliga mängder vatten, men andra förlorade nästan en tredjedel av sitt totala kroppsvatten.

Massiva vattenförskjutningar är inte säkra. Om man inte är mycket uppmärksam på detta kan det orsaka hypernatremi och eventuellt till och med cerebral demyelinisering. I den här studien verkar det som om de behandlande klinikerna gav tillbaka det mesta av det förlorade vattnet (så att nettovätskeförändringen i vaptan-gruppen var ~5 liter). Eller så blev patienterna vansinnigt törstiga och fuskade med sin vätskebegränsning genom att dricka vatten i smyg. Dessa patienter klarade sig alltså bra. Men i en situation där gratis vatten inte gavs tillbaka till patienterna skulle det inte vara fantastiskt att plötsligt förlora 15 liter vatten.

kliniska sekundära slutpunkter

De sekundära slutpunkterna var i allmänhet likartade mellan oralt metolazon och intravenös klorothiazid (tabell nedan). Intravenös klorothiazid kan ha varit lite kraftfullare, med en större uppnådd avsvällning och högre frekvens av hyponatremi. På det hela taget var dock resultaten för metolazon- och klorothiazidgrupperna mycket likartade.

Patienterna behövde visserligen tillägg av kalium och magnesium, men dessa behov var inte särskilt höga. I genomsnitt var det kumulativa tillskottet ~80 mEq kalium och ~1 gram magnesium. Detta är något lugnande och tyder på att en kombinerad nefronblockad med loopdiuretikum och tiazid kan användas utan att orsaka enorma elektrolytförluster. 45 % av patienterna stod dock på en aldosteronhämmare, vilket sannolikt minimerade dessa förluster.

Nu tar vi en titt på skillnader mellan tiazider vs tolvaptan. Kom först ihåg de olika fysiologiska effekterna av dessa läkemedel:

• Tolvaptan orsakar fri vattenutsöndring, vilket avlägsnar volym främst från den intracellulära volymen.
• Thiazider främjar förlust av NaCl och vatten, vilket tar bort volym mestadels från den extracellulära rymden.

Det förklarar de observerade skillnaderna perfekt:

• Tolvaptan ökar serumnatrium på grund av fri vattenförlust. Thiazider gör det inte.
• Thiazider orsakar en större kontraktionsalkalos (på grund av föredragen förlust av NaCl).
• Thiazider orsakar en större ökning av kreatinin och BUN, med en större minskning av den glomerulära filtrationshastigheten (eftersom de minskar den intravaskulära volymen mer).

I förstone kan det tyckas att en ökning av kreatinin och BUN i thiazidgruppen skulle kunna vara något dåligt (de skadar njurarna!). Detta kan dock bara vara en signal om att tiaziderna orsakar en effektivare kärlförtätning. Vissa studier har funnit att kreatininhöjning korrelerar med bättre resultat, kanske eftersom detta återspeglar effektiv diures. 2

Det finns ytterligare en viktig bit information som gömmer sig här. Efter avbrytande av tolvaptan sjunker serumnatriumet plötsligt under baslinjen (aqua-pilen ovan). Vid hjärtsvikt kan detta bara betyda en sak – efter att tolvaptanet avtagit har patienterna ivrigt behållit fritt vatten (och snabbt återfått all vikt som förlorats efter tolvaptananvändningen). Tyvärr rapporterade studien inte viktförlust vid tidpunkten för utskrivning (min gissning är att dessa skulle vara överlägsna för tiazider än för tolvaptan).

säkerhetsendpunkter

De totala frekvenserna av biverkningar var likartade. Tvåpatienter i tolvaptangruppen upplevde minst 12 mM ökning av natrium under 24 timmar, vilket gav en potentiell risk för osmotisk demyelinisering. Denna siffra kan dock vara artificiellt låg, eftersom de flesta aktuella studier använder >10 mM eller till och med >8 mM som tröskel för osmotisk demyeliniseringsrisk.

studiebegränsningar

Studien hade inte tekniskt sett tillräcklig kraft för analys av icke-underlägsenhet (den utformades som en överlägsenhetsstudie). Felmarginalerna är breda, vilket kan ha lett till att studien missade små skillnader mellan diuretika. Det är dock tveksamt om studien missade kliniskt relevanta skillnader.

Omkring hälften av patienterna i studien stod på en mineralokortikoidreceptorantagonist (t.ex. spironolakton). Det är oklart i vilken utsträckning detta kan ha påverkat resultaten.

Slutsatser om tolvaptan som diuretikum

Vaptaner är läkemedel på jakt efter en indikation. De är extremt dyra, vilket leder till ett kraftfullt stöd från industrin (inklusive finansieringen av denna prövning). De har aggressivt marknadsförts för användning vid hyponatremi, men de fungerar verkligen inte bra för detta (definitivt inte på intensivvårdsavdelningen). Kanske skulle de kunna fungera bättre vid hjärtsvikt?

Denna studie visar återigen vaptanernas fysiologi: de framkallar en aggressiv och ofta okontrollerad förlust av fritt vatten. Denna åtgärd är förmodligen inte fördelaktig vid hjärtsvikt av tre skäl:

1. Okontrollerad utsöndring av vatten kan orsaka en snabb höjning av serumnatriumnivåerna, vilket skapar en risk för osmotisk demyelinisering.
2. Förlust av fritt vatten orsakar främst intracellulär dehydrering, snarare än extracellulär dekontaminering.
3. Sedan vaptanbehandlingen avbryts kommer patienterna snabbt att behålla vatten och återfå förlorad volym.

delta tankar om metolazon vs. klorothiazid

Klorothiazid är dyrare än metolazon och administreras intravenöst, så klorothiazid verkar vara en mer dramatisk intervention. Detta leder ofta till antagandet att klorothiazid måste vara överlägset.

Det är naturligtvis inte nödvändigtvis sant. Metolazon har ett ess i sin egen ärm – en längre halveringstid (~14 timmar, jämfört med klorothiazids ynka 2 timmar). Metolazon är diuretikas glargin: det stannar stillsamt kvar och bekämpar flitigt natriumretention efter att alla andra diuretika har lämnat det. Metolazons långa halveringstid kan vara särskilt användbar hos patienter som behandlas med intermittenta bolus av furosemid. Till exempel:

• En regim av intravenösa furosemidbolusar plus intravenös klorothiazid tillsammans Q12h skulle kunna utsätta patienterna för flera timmar utan något diuretikum ombord.
• En regim med IV furosemidbolusar plus oralt metolazon Q12hr skulle inte utsätta patienterna för någon diuretikafri period.

I slutändan är IV klorothiazid och oralt metolazon båda utmärkta diuretika, men de kan vara bäst lämpade för olika ändamål. IV klorothiazid är utmärkt i akuta situationer där omedelbar åtgärd krävs (t.ex. akut hyperkalemi, som en del av Nephronbomben). Metolazon kan vara bättre för återupplivning, om ditt mål är att försiktigt avlägsna flera liter vätska under loppet av 24 timmar. De goda nyheterna från denna studie är att båda verkar vara säkra och effektiva.

• Thiaziddiuretika är effektiva för att lindra resistens mot loopdiuretika. Detta stöder den traditionella platsen för tiazider som andrahandsmedel för patienter som är refraktära mot loopdiuretika.
• Oral metolazon verkar vara lika effektivt som intravenös klortiazid. I praktiken kan metolazon ha en fördel på grund av lägre kostnad och längre halveringstid.
• Aggressiv kombinerad diures med en thiazid plus loopdiuretika tolererades väl (utan ihållande förändringar i njurfunktionen eller större elektrolytförskjutningar). Kalium- och magnesiumtillskott krävdes, men inte i enorma mängder.
• Tolvaptan resulterar i utsöndring av stora volymer vatten. Baserat snävt på detta enda mått kan tolvaptan anses vara en framgång. Tolvaptan verkar dock inte vara redo för klinisk rutinanvändning av flera skäl (t.ex. okontrollerad vattenavskiljning och snabb återgång till vattenretention efter utsättning).

1. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretiska strategier vid resistens mot loopdiuretika vid akut hjärtsvikt. JACC: Heart Failure. December 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012

2. Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effekten på överlevnad av samtidig hemokoncentration och ökning av kreatinin under behandling av akut dekompenserad hjärtsvikt. The American Journal of Cardiology. December 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034

   • Author
   • Recent Posts

   

   Social Me

   Josh är skaparen av PulmCrit.org. Han är docent i lungmedicin och intensivvård vid University of Vermont.

   

   Social Me

   Senaste inlägg av Josh Farkas (se alla)

   • PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl eller fentanyl för sedering hos mekaniskt ventilerade vuxna med sepsis – 2 februari 2021
   • PulmCrit Wee – Uppföljande Bamlanivimab-studie avslöjar statistisk chikanering – 26 januari 2021
   • IBCC – Omarbetat COVID-kapitel med fokus på hantering av nedtrappning på intensivvårdsavdelningen & – 25 januari 2021