Recommendations for the Diagnosis and Management of Asbestos-related Pleural and Pulmonary Disease | Archivos de Bronconeumología

Positronemissionstomografi (PET) och PET kombinerat med CT (PET-CT)

Bénard6 visade att denna teknik är användbar för att skilja godartade pleurala lesioner från pleurala mesoteliom, tack vare dess höga sensitivitet, specificitet och diagnostiska noggrannhet, förutom dess höga positiva prediktiva värde, och särskilt dess höga negativa prediktiva värde (92 %); 75%; 89%; 94.3 % respektive 92 %). Senare studier bekräftade dessa resultat.7 Dual PET är också till hjälp i den diagnostiska processen (SUV-indexet ökar i den sena fasen jämfört med den tidiga fasen vid mesoteliom och sjunker vid benigna lesioner). Liknande värden erhålls vid PET-CT. SUV-värdet varierar mellan de olika studierna. Om det finns en hög klinisk misstanke om mesoteliom, eller om PET eller PET-CT är positivt, måste diagnosen bekräftas med en patologistudie av en biopsi av pleuravävnad som erhållits företrädesvis genom kirurgi (samstämmig rekommendation, hög evidenskvalitet).

PET-CT är också en användbar bilddiagnostik vid stadiestudier av mesoteliom och vid undersökning av lesioner i lungparenkymet, eftersom det till skillnad från vid lungcancer inte sker något upptag av radiotracer vid rundad atelektas. Ett positivt resultat kräver histologisk bekräftelse.8

Magnetisk resonans och andra avbildningstekniker

Magnetisk resonanstomografi (MRT) har en mycket begränsad roll vid asbestrelaterade sjukdomar.

Det kan vara till hjälp när det gäller att skilja maligna pleurala tumörer från godartade lesioner, baserat på morfologiska förändringar och signalintensitet.9 Vid rundad atelektasi visar MRT den viscerala pleura som viker sig in i lesionen (konsekvent rekommendation, måttlig beviskvalitet).

Det definierar också extrapleuralt fett tydligare, och det är mer exakt när det gäller att fastställa invasion av bröstvägg och diafragma vid mesoteliomstagning, även om det inte är användbart för att detektera subdiafragmatisk invasion.10

Pleural ultraljud är användbart vid undersökning av pleurautgjutning och perifera massor som ett bildgivande verktyg för att vägleda förfaranden som t.ex. thorakocentes, pleurabiopsi osv. Det finns inga studier som stöder dess användning vid andra asbestrelaterade sjukdomar (konsekvent rekommendation, hög beviskvalitet).

Lungfunktionsundersökningar

Lungfunktionsundersökningar är obligatoriska vid diagnos och uppföljning av asbestrelaterade sjukdomar. När det används inom ramen för hälsoövervakning bidrar det till tidig diagnos av exponerade personer och är oumbärligt för att utvärdera en patients arbetsförmåga (samstämmig rekommendation, hög beviskvalitet).

Spirometri är det inledande förfarandet; forcerad expiratorisk volym i en sekund (FEV1), forcerad vitalkapacitet (FVC) och FEV1/FVC kan användas för att upptäcka och kvantifiera obstruktiva ventilationsdefekter och för att varna för ett restriktivt fel. Mätning av lungvolymer är obligatorisk för att diagnostisera en restriktiv ventilatorisk defekt. Mätning av diffusionskapacitet (DLCO) är ett känsligt test, men det saknar specificitet när det gäller att upptäcka interstitiell lungsjukdom och har en större variationskoefficient än spirometri.11 Vid asbestos är den karakteristiska funktionella förändringen ett restriktivt ventilationsmönster (minskad total lungkapacitet), och DLCO är vanligen nedsatt, båda till följd av fibros i lungparenkymet. En minskad diffusionskapacitet är ett av de känsligaste testerna för asbestos i ett tidigt stadium, även om specificiteten är låg. Diffus förtjockning av den viscerala pleuran utan interstitiellt engagemang kan också orsaka en restriktiv ventilationsdefekt.12 Efter mycket debatt ansågs pleuraplacken inte vara ansvariga för förändringar i lungfunktionen som, när de inträffar, beror på andra samtidiga orsaker, t.ex. begynnande interstitiellt engagemang eller rökning.13

Mineralogisk analys

Asbest kan påvisas i respiratoriska prover vid optisk mikroskopi i form av asbestkroppar (AB), även kallade ferruginösa kroppar, som bildas efter att fibrerna har belagts med proteinsubstanser i makrofagerna. Observation av AB i vanliga patologiska prover med hjälp av rutinmässig histologisk färgning (hematoxylin-eosin) är mycket specifik, men känsligheten är mycket låg. Därför krävs särskild behandling av proverna för att utvärdera asbestinnehållet i lungorna genom att räkna AB i lungvävnad eller bronkoalveolärt lavage14 (konsekvent rekommendation, hög kvalitet på bevisen). Prover av lungvävnad som väger minst 0,5 g krävs, och dessa smälts i natriumhypoklorit, filtreras och tvättas. AB-kvantifiering utförs med hjälp av ett 400× optiskt mikroskop. Storleken på de prover som krävs innebär att de vanligtvis erhålls från lobectomier, pneumonectomier eller obduktionsprover. Värden i lungbiopsi eller bronkoalveolärt lavage på mer än 1 000 AB/g torr lungvävnad eller 1 AB per milliliter bronkoalveolärt lavage tyder på exponering. Ett elektronmikroskop krävs för att upptäcka asbestfibrer. Om syftet är att identifiera fiberns kemiska sammansättning för att fastställa dess typ finns det olika metoder för provanalys, bland annat energidispersiv röntgenspektroskopi. Det krävs ett välutrustat laboratorium och utbildad personal för dessa förfaranden, och varje laboratorium måste fastställa referensvärden i enlighet med den lokala befolkningen. Det första steget som krävs för validering av laboratoriet i denna teknik är standardisering, eftersom anmärkningsvärda skillnader har konstaterats mellan grupper i olika länder. I Spanien har referensvärdena för lung-AB i den oexponerade befolkningen nyligen publicerats.15 Enligt de erhållna värdena bekräftades det att det internationella tröskelvärdet på 1 000 AB är lämpligt i vår miljö för att klassificera potentiellt sjukdomsframkallande värden.

Biomarkörer

Flera blod- och pleuravätskapselmarkörer för malignt pleuramesoteliom har undersökts, t.ex. hyaluronsyra, carcinoembryonalt antigen eller CA 125, men ingen av dem har visat sig vara användbar. Osteopontin produceras av malignt pleuramesoteliom, och nivåerna i serum är direkt kopplade till år av exponering och till lesionernas intensitet. Bristen på specificitet begränsar den diagnostiska användbarheten av denna markör.

Nackdelen med lösligt mesothelin är att det inte uttrycks i den sarkomatösa subtypen. Nivåerna i serum och i pleuravätska korrelerar mycket nära med varandra. I en nyligen genomförd metaanalys som studerade effekten av lösligt mesotelin vid diagnos av malignt pleuramesoteliom drogs slutsatsen att för en brytpunkt på 2ng/ml i plasma är arean under kurvan 0,77 (95 % KI: 0,73-0,81) med 95 % specificitet, men en mycket låg sensitivitet på 32 %.16 Med tanke på den höga specificiteten hos denna markör kräver positiva värden i riskpopulationer att patienten undersöks mer ingående. Dess låga specificitet innebär dock att ett negativt resultat inte utesluter diagnosen. Därför rekommenderas inte systematisk bestämning av lösligt mesothelin i den exponerade populationen som en metod för tidig diagnos (samstämmig rekommendation, hög beviskvalitet).

Fibulin-3, en ny biomarkör som beskrivits i gliomceller, är involverad i tumörinvasion och tumörtillväxt. Studier av malignt pleuramesoteliom har visat att fibulin-3-nivåer i plasma har 96 % sensitivitet och 95 % specificitet, och när den hittas i pleuravätska är sensitiviteten 84 % och specificiteten 93 %. Till skillnad från lösligt mesothelin finns det ingen korrelation mellan nivåerna i serum och nivåerna i pleuravätska. Nivåer av fibulin-3 i plasma kan bidra till att skilja personer som exponerats för asbest från patienter med malignt pleuramesoteliom, och i den sistnämnda gruppen är nivåerna associerade med prognosen. Lösligt mesotelin har dock visat sig vara överlägset fibulin-3 som diagnostisk markör.17 Trots sin låga känslighet, vilket gör den mindre användbar som metod för screening av den exponerade befolkningen, är lösligt mesotelin fortfarande den mest effektiva biomarkören för att diagnostisera mesoteliom (samstämmig rekommendation, låg kvalitet på bevisen).

Lagstiftning och specifikt protokoll för hälsoövervakning av asbest

Den nuvarande rättsliga ramen grundar sig på förordning (EG) nr 1299/2006 (tilläggsmaterial, tillgängligt online, bilaga I). Klassificeringen av yrkessjukdomar uppdaterades i denna RD, och en förteckning över verksamheter som kan orsaka yrkessjukdomar tillhandahölls. Asbestrelaterade sjukdomar förtecknas i bilaga II (kompletterande material, tillgängligt online), som nyligen utökats med larynxcancer.18 Sex grupper av yrkessjukdomar specificeras. Exponering för asbest förekommer i grupp 4 (icke-tumörsjukdomar) och i grupp 6 (tumörsjukdomar).

I övrigt gör lagen det obligatoriskt för varje läkare inom det nationella hälso- och sjukvårdssystemet att rapportera varje sjukdom som orsakas av yrkesmässig exponering för något av dessa ämnen som en misstänkt arbetssjukdom. Det finns ett standardformulär för deklaration för detta ändamål, som bedöms av det förvaltande organet, i allmänhet det spanska nationella institutet för social trygghet, och antingen godkänns eller avvisas. Denna deklaration är viktig för efterföljande rättstvister och bestämmer preskriptionstiden, i allmänhet ett år efter avslaget.

Lagen kräver också att företagen ska tillhandahålla information, vilket har lett till att varje autonom region har upprättat förteckningar över företag där asbest har använts.

Sedan denna förordning trädde i kraft har endast en förordning med anknytning till denna fråga publicerats: RD 843/2011, som reglerar riskförebyggande tjänster på arbetsplatsen.

I enlighet med detta ramverk har de autonoma regionerna inrättat program för riskförebyggande åtgärder på arbetsplatsen och stöd till exponerade personer.

Användning av det särskilda protokollet för hälsoövervakning: Första besöket och besöksintervall. Rekommendationer från EROM-gruppen

I artikel 16 i RD 396/2006 av den 31 mars 2006, som fastställer minimibestämmelser för hälsa och säkerhet som är tillämpliga på arbeten med risk för exponering för asbest, anges att ”med hänsyn till den långa latenstiden för de patologiska manifestationerna av exponering för asbest, ska varje arbetstagare som tidigare har exponerats för asbest och som slutar sitt anställningsförhållande med det företag där exponeringssituationen uppstod, oavsett om det beror på pensionering, byte av företag eller någon annan orsak, kommer att fortsätta att genomgå förebyggande hälsokontroller genom regelbundna undersökningar som utförs av det nationella hälsovårdssystemet på andningsmedicinska avdelningar som är utrustade med lämpliga resurser för undersökning av andningsfunktionen, eller på andra avdelningar som har anknytning till asbestrelaterade sjukdomar”.

I Spanien, liksom i andra länder, finns ett screening- och övervakningsprogram för arbetstagare som exponerats för asbest. Detta är medicinska program som är mycket viktiga för att identifiera och diagnostisera de olika sjukdomarna, men det finns få vetenskapliga bevis för att detta är en effektiv strategi för att förbättra sjukdomsförloppet.

Med tanke på detta rekommenderar SEPAR EROM-gruppen att de tester som utförs vid det första och de efterföljande besöken samt besöksintervallen bör vara följande:

1) Första besöket av en patient som konsulteras med en historia av möjlig exponering för asbest:

• –

  Arbetshistoria: som anges ovan.

• –

  Rökhistoria: om aktiv rökare, rådgivning eller behandling mot rökning (konsekvent rekommendation, hög beviskvalitet).

• –

  Medicinsk anamnes och anamnes: patienten kommer att tillfrågas särskilt om respiratoriska symtom (dyspné, hosta och slemhinnor, bröstsmärta, hemoptys) samt asteni, anorexi och viktminskning.

• –

  Fysisk undersökning: Bedöm om det finns knäppningar och spikklubbning.

• –

  Tillkommande undersökningar:

• –

  Kista Rx.

• –

  Full lungfunktionstestning med forcerad spirometri, lungvolymer och DLCO i ett laboratorium som är utrustat för funktionstestning, enligt SEPAR:s rekommendationer.

Om sannolikheten för exponering är noll eller oklar utifrån patientens anställningshistoria (deras arbete finns inte med på listan över verksamheter med risk för exponering för asbest http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/saludAmbLaboral/docs/ProtoVigiAmianto1.pdf) och om testresultaten är normala avslutas uppföljningen i detta läge.

En HRCT bör utföras om förändringar observeras på Rx i bröstet, om lungfunktionstesterna är onormala eller om en klinisk/funktionell diskrepans observeras (samstämmiga rekommendationer, låg beviskvalitet).

Vänligen är det sant att CT är känsligare än Rx i bröstkorgen för att diagnostisera okalkade pleurala plack, men användningen av CT för diagnostisering hos en patient med normal Rx i bröstkorgen, normala funktionstester och inga symtom kan ifrågasättas och stöds inte av vetenskaplig evidens (förhållandet mellan risk och nytta på grund av strålning måste också tas med i beräkningen).

En annan fråga är användningen av CT som screeningverktyg för lungcancer i tidiga sjukdomsstadier. I detta avseende fann man i en metaanalys som nyligen publicerades i Chest19 av sammanlagt över 5 000 arbetstagare en prevalens av lungcancer hos personer som exponerats för asbest på 1,1 %, vilket liknar den prevalens som rapporterades i studien om screening av lungcancer hos tunga rökare (1 %: 95 % KI: 0,09-1,1 %).20 Av denna anledning drar man i studien slutsatsen att CT-screening av arbetstagare som exponerats för asbest kan vara effektivt för att upptäcka asymtomatisk lungcancer i tidiga stadier, och att det alltså kan minska dödligheten i lungcancer i denna grupp arbetstagare.

Lungcancerscreening bland arbetstagare som exponerats för asbest är en brådskande fråga som kräver en stor, randomiserad studie för att fastställa konsekventa rekommendationer baserade på vetenskapliga bevis av hög kvalitet.

2) Regelbundna besök kommer att äga rum med de fastställda intervallen, beroende på de diagnostiska fynden, och under förutsättning att patienten är symtomfri och inte uppvisar några förändringar i symtomen (samstämmig rekommendation, låg evidenskvalitet):

• –

  Ingen sjukdom: kontrollbesök med forcerad spirometri och Rx i bröstkorgen vart tredje år.

• –

  Pleural sjukdom med pleurala plack: kontroll vart 1-3:e år med bröstkorgsröntgen och forcerad spirometri. Om patologiskt, komplettera undersökningen med fullständig lungfunktionsundersökning med volymer och DLCO.

• –

  Pleurasjukdom med diffus pleuraförtjockning: årlig kontroll med lungröntgen och fullständig funktionsundersökning med volymer och DLCO.

• –

  Pleurasjukdom på grund av asbest med rundad atelektasering: om typiska radiologiska tecken observeras, övervaka stabiliteten med tiden med bildgivande tekniker, företrädesvis CT var 6:e månad i 2 år. Efterföljande uppföljning liknande den för diffus pleuraförtjockning (samstämmig rekommendation, låg beviskvalitet). I avsaknad av typiska radiologiska tecken eller om symtom observeras, överväg andra tekniker (PET, PET-CT, CT-styrd FNAB) för att utesluta malignitet (samstämmig rekommendation, hög beviskvalitet).

• –

  Asbestos: Årlig kontroll med Rx i bröstkorgen och fullständig funktionsundersökning. Vid försämrade lungfunktionstester eller radiologiska förändringar på Rx i bröstet bör man överväga att upprepa högupplöst CT.

• –

  Antirökbehandling om patienten fortsätter att röka.

Förändringar i symtom, i lungfunktionstester eller i radiologiska studier kan föranleda en upprepad CT.

Varken bestämning av biomarkörer eller regelbunden CT är för närvarande indicerade för tidig upptäckt av mesoteliom (fig. 1).