Headley gjorde sin skådespelardebut i ett avsnitt av NBC:s sitcom The Cosby Show 1985. Headley medverkade senare i Miami Vice, Quantum Leap och Matlock. År 1988 fick hon en huvudroll mittemot Eddie Murphy i den romantiska komedin Coming to America. Filmen blev en kassasuccé och spelade in totalt 288 752 301 dollar över hela världen. Året därpå hade Headley en huvudroll tillsammans med Louis Gossett, Jr. i den kortlivade ABC-dramaserien Gideon Oliver. Senare samma år var hon med i tv-filmserien Kojak. År 1991 gick Headley med i ABC:s tvåloperan All My Children och spelade polisen Mimi Reed. Vid den 25:e NAACP Image Awards fick hon en nominering till NAACP Image Award för enastående skådespelerska i en dramaserie på dagtid, men förlorade mot Victoria Rowell. Hon var ordinarie i All My Children från 1991 till 1994 och återvände till serien 1995 och 2005. Efter att ha lämnat såpan gästspelade hon i New York Undercover, Walker, Texas Ranger och Cosby. År 1996 hade hon en biroll i komediedramafilmen The Preacher’s Wife i regi av Penny Marshall. 1997 fick Headley en huvudroll i den kortlivade FOX-dramaserien 413 Hope St. tillsammans med Richard Roundtree. Serien lades ner efter bara tio avsnitt, men Headley fick NAACP Image Award för en nominering till Outstanding Actress in a Drama Series för sin insats.
I början av 2000-talet återvände Headley till dagtidstelevisionen och spelade återkommande roller i Guiding Light (2001-2002) och The Bold and the Beautiful (2004-2005). År 2004 spelade hon Mack Johnsons (porträtterad av Steve Harvey) fru Jacqueline i komedifilmen Johnson Family Vacation. År 2007 medverkade hon i komedidramafilmen Towelhead. Hon har också haft gästroller i Veronica Mars, House, Castle och Switched at Birth. År 2014 anslöt hon sig till skådespelarna i Oprah Winfrey Networks primetime-såpa The Haves and the Have Nots skapad av Tyler Perry, där hon spelade distriktsåklagaren Jennifer Sallison. Hon blev befordrad till ordinarie seriemedlem från och med den fjärde säsongen. År 2019 hade hon en återkommande roll i On Becoming a God in Central Florida. Headley återupptog sin roll som Lisa McDowell från Coming to America i uppföljaren Coming 2 America år 2021.