Tänk om vi verkligen kunde vrida tillbaka kroppens klockor? I vissa fall skulle det kunna vara en riktigt bra sak. Ta sicklecellsjukdomen till exempel. Den är ett gissel för tiotusentals människor världen över och beror på en genetisk defekt i hemoglobin, det syrebärande proteinet i röda blodkroppar.
Normalt kan våra kroppar producera två former av hemoglobin: vuxenhemoglobin, som är den form som är mottaglig för sicklecellsmutationen, och fosterhemoglobin, som till stor del produceras under utvecklingen och under en kort tid efter födseln. Våra kroppar slutar att göra omställningen från produktion av fosterhemoglobin till vuxenhemoglobin vid ungefär fyra till sex månaders ålder – samma tidsram som när barn med sicklecellsmutationen först börjar visa symtom på sjukdomen.
Fetalt hemoglobin påverkas inte av sicklecellsmutationen och kan, om det produceras i tillräcklig mängd, kompensera för den muterade vuxna formen: De sällsynta individer som har sicklecellsmutationen men som naturligt har höga nivåer av fosterhemoglobin i blodet tenderar att ha få eller mycket milda symtom.
”Vi vet från kliniska studier att kroppen behöver producera celler som endast innehåller 15 till 20 procent hemoglobin för att reversera sicklecellsjukdomen”, säger Stuart Orkin, biträdande chef för divisionen för hematologi/onkologi vid barnsjukhuset i Boston och ordförande för pediatrisk onkologi vid Dana-Farber. Orkin har studerat sicklecellsjukdom och relaterade blodsjukdomar som β-thalassemi i tre decennier.
Det ligger nära till hands att om man vänder tillbaka på knappen och får de röda blodkropparna att agera unga igen kan man vända sjukdomen. De första ledtrådarna om vilken strömbrytare som ska vändas kom 2008, när man i genomövergripande associationsstudier av patienter med sicklecellanemi lyfte fram genen för en transkriptionsfaktor som kallas BCL11A. Året därpå fastställde Orkin och hans kollegor BCL11A:s roll som omkopplare från foster till vuxen genom att visa att de genom att slå ut den genetiskt kunde aktivera fosterhemoglobin och tysta muterat vuxenhemoglobin in vitro i mänskliga röda blodkroppar.
Orkin och hans team tog nyligen nästa steg: Genom att stänga av genen kunde de korrigera sicklecellsjukdomen i två olika musmodeller. Åttiofem procent av de röda blodkropparna i dessa möss bar på fosterhemoglobin, och i genomsnitt var 30 procent av det hemoglobin som fanns i dessa celler av fostertyp – mycket mer än vad som krävs för att vända sjukdomen. Dessutom uppvisade mössen inga av de kliniska dragen av sicklecell och deras röda blodkroppar såg normala ut: inga tecken på sickling.
”Med dessa resultat vet vi nu att vi har ett mål som, om vi kan utveckla sätt att inaktivera eller tysta det kliniskt, skulle kunna vara mycket fördelaktigt för människor med sicklecell”, säger Orkin. ”Vi screenar också proteinet mot bibliotek av kemikalier i hopp om att identifiera föreningar som stör BCL11A, och tror att det också kan vara lovande som ett mål för genetiska terapier.”
BCL11A kan ha roller att spela i andra blodsjukdomar som β-thalassemi. Även den uppkommer genom en ärftlig hemoglobindefekt, om än en annan än sicklecellsjukdom. Och den yttrar sig som en allvarlig anemi som också uppstår under det första levnadsåret – samma tidsram som sicklecellen och bytet från foster till vuxen hemoglobin.
Orkin och Vijay Sankaran, en klinisk fellow i hans labb, publicerade nyligen en studie av tre familjer med ovanliga former av β-thalassemi. Medlemmarna i alla tre hade de kliniska dragen av β-thalassemi, men med ovanligt höga nivåer av fosterhemoglobin. Sankaran analyserade hemoglobingenerna och deras grannar och fann att de tre familjerna saknade en DNA-sträcka mellan generna för två av det vuxna hemoglobins komponentkedjor – i den region där, visade det sig, BCL11A råkar fästa.
Förlusten av dess bindningsställe innebar att transkriptionsfaktorn inte kunde utföra sin normala uppgift att tysta fosterhemoglobin, vilket förklarar varför dessa familjer hade så mycket mer i sina röda blodkroppar, samtidigt som det belyser betydelsen av denna del av genomet för att kontrollera hemoglobinproduktionen.
”Det var en riktig välsignelse att hitta dessa familjer”, säger Sankaran. ”Det gav oss möjlighet att visa hur matchning av genetiska kartor med kliniska egenskaper kan berätta mycket om hur vi reglerar hemoglobin, och hur det hänger ihop med mänskliga sjukdomar som thalassemi”
.