De nuvarande resultaten har debatterats i sex separata stycken, och för att få en bättre bild av L-karnitintillskott har även andra studier ifrågasatts.
”Fettbrännare”
Det har antagits att LC-tillskott, genom att öka muskelkarnitinhalten, optimerar fettoxidationen och därmed minskar dess tillgänglighet för lagring . Trots detta har tron på att karnitin är ett bantningsmedel förnekats i mitten av 90-talet . Direkta mätningar av karnitin i skelettmuskulaturen visade inte på någon ökning av muskelkarnitinkoncentrationen efter 14 dagars intag av 4 g/dag eller 6 g/dag av LC. Dessa resultat innebar att LC-tillskott inte kunde öka fettoxidationen och förbättra träningsprestanda genom den föreslagna mekanismen. Många ursprungliga undersökningar, som sammanfattas i en senare översikt, tyder på att LC-tillskott i upp till fyra veckor varken ökar fettoxidationen eller förbättrar prestationen under långvariga övningar.
Då LC-koncentrationen i skelettmuskulaturen är högre än i blodplasman måste ett aktivt upptag av karnitin äga rum. Stephens et al. noterade att 5 timmars steady-state hyperkarnitinemi (~ 10-faldig förhöjning av plasmakarnitin) inducerad av intravenös LC-infusion inte påverkar skelettmuskelns TC-innehåll. Å andra sidan höjer liknande ingrepp i kombination med kontrollerad hyperinsulinemi (~ 150mIU/L) TC i skelettmuskulaturen med ~ 15 % . Dessutom resulterade högre seruminsulin, som upprätthålls genom konsumtion av enkla sockerarter, i ökad LC-retention hos friska människor som fick LC-tillskott i två veckor . Baserat på dessa resultat föreslog författarna att ett oralt intag av LC, i kombination med CHO för aktivering av karnitintransporten till musklerna, bör ta ~ 100 dagar för att öka muskelkarnitininnehållet med ~ 10 % . Detta antagande har bekräftats i senare studier. Dessa noggrant genomförda studier visade tydligt att ett långvarigt förfarande (i ≥12 veckor) med ett dagligt intag av LC och CHO ledde till en ökning av TC-nivåerna i skelettmuskulaturen, vilket påverkade träningsmetabolismen, förbättrade prestationsförmågan och energiförbrukningen utan att förändra kroppssammansättningen. Avsaknaden av förlust av kroppsfettlager kan förklaras av den 18-procentiga ökningen av kroppsfettmassan i samband med enbart CHO-tillskott, som noterades i kontrollgruppen .
Däremot ökade 12 veckors LC-tillskott på 2 g/dag utan CHO muskel-TC endast hos vegetarianer, men inte hos omnivorer . Varken träningsmetabolism eller muskelmetaboliter modifierades av ökad TC hos vegetarianer .
Skeletala muskelproteinbalansreglering
Skeletala muskelmassan beror på hastigheterna för proteinsyntes och nedbrytning. Förhöjd proteinsyntes och dämpad proteolys observeras under muskelhypertrofi. Båda dessa processer regleras huvudsakligen av signalvägen: insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) – fosfoinositid-3-kinas (PI3K) – proteinkinas B (Akt) – mammalian target of rapamycin (mTOR). Aktiveringen av mTOR leder till fosforylering och aktivering av S6-kinaser (S6Ks) och hyperfosforylering av 4E-bindande proteiner (4E-BPs), vilket leder till att proteinsyntesen påskyndas. Samtidigt fosforylerar och inaktiverar Akt forkhead box O (FoxO) och hämmar därmed de ansvariga för proteolysen ubiquitinligaserna: muskelspecifik RING finger-1 (MuRF-1) och muskelatrofi F-box-protein (atrogin-1), (för en översikt se ).
Sammanhanget mellan LC-tillskott och regleringen av metaboliska vägar som är involverade i muskelproteinbalansen har visats i flera djurstudier (fig. 2) . Fyra veckors tillskott av LC hos råttor ökade koncentrationen av IGF-1 i plasma . Förhöjt cirkulerande IGF-1 ledde till en aktivering av IGF-1-PI3K-Akt-signalvägen, vilket orsakade ökad mTOR-fosforylering och högre phospho-FoxO/totalt FoxO-förhållande i skelettmuskulaturen hos LC-tillskottade råttor . Inaktivering av FoxO minskade uttrycket av MURF-1 i quadriceps femoris-muskeln hos tillagda råttor (jämfört med kontroll) . Dessutom undertrycker LC administrerat i 2 veckor atrogin-1 messenger RNA (mRNA) nivå i suspenderade råttors bakben , och endast 7 dagars LC-administration nedreglerar MuRF-1 och atrogin-1 mRNAs vilket minskar muskelförtvining i en råttmodell av cancerkakexi . Alla dessa resultat tillsammans kan tyda på att LC-tillskott skyddar muskeln från atrofi, särskilt under patofysiologiska förhållanden.
Sambandet mellan LC-tillskott och regleringen av metaboliska vägar som är involverade i muskelproteinbalans. L-karnitin (LC); insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1); fosfoinositid-3-kinas (PI3K); proteinkinas B (Akt); mammalian target of rapamycin (mTOR); forkhead box O (FoxO); muskelspecifik RING finger-1 (MuRF-1); muskelatrofi F-box (atrogin-1); ökning (
); minskning (
); aktivering (
); inaktivering (
)
I själva verket inducerade administrering av acetyl-L-karnitin 3 g/dag i 5 månader hos HIV-seropositiva patienter en tiofaldig ökning av IGF-1-koncentrationen i serum. Omvänt påverkade varken 3 veckors tillskott av LC hos friska, rekreationellt styrketränade män , eller 24 veckors tillskott av LC hos åldrade kvinnor inte den cirkulerande koncentrationen av IGF-1-nivån. Olika effekter kan bero på olika IGF-1-nivåer; signifikant lägre hos HIV-seropositiva patienter än hos friska personer . Dessutom förändrade 8 veckors LC-tillskott hos friska äldre personer inte de totala och fosforylerade mTOR-, S6K- och 4E-BP-proteinnivåerna i musculus vastus lateralis . Det måste betonas att TC i skelettmuskulaturen hos råttor ökar med ~ 50-70 % efter 4 veckors tillskott av LC , medan en jämförbar ökning aldrig har observerats i studier på människor, inte ens efter 24 veckors tillskott .
Kroppssammansättning
Dessa resultat tyder sammantaget på att ett långvarigt tillskott av LC kan påverka kroppssammansättningen under specifika förhållanden.
Fetma
En nyligen genomförd metaanalys sammanfattade studier som fokuserade på LC-tillskott under en längre tid (median 3 månader) . De sammanlagda resultaten visade på en signifikant viktreduktion efter LC-tillskott, men subgruppsanalysen avslöjade ingen signifikant effekt av LC på kroppsvikten hos personer med body mass index (BMI) under 25 kg/m2. Författarna föreslog därför att LC-tillskott kan vara effektivt hos feta och överviktiga personer. Överraskande nog visade interventioner längre än 24 veckor ingen signifikant effekt på BMI .
Träning
Det har antagits att en kombination av LC-tillskott med ökad energiförbrukning kan påverka kroppssammansättningen positivt. Antingen med aerob eller motståndsträning har dock LC-tillskott inte uppnått framgångsrik slutpunkt. Sex veckors uthållighetsträning (fem gånger i veckan, 40 min på en cykelergometer vid 60 % maximalt syreupptag) tillsammans med LC-tillskott (4 g/dag) inducerar ingen positiv effekt på fettmetabolismen hos friska manliga försökspersoner (% kroppsfett 17,9 ± 2,3 i början av studien) . På samma sätt har man rapporterat om bristande LC-effekt hos överviktiga kvinnor . Åtta veckors tillskott (2 g/dag) i kombination med aerob träning (3 tillfällen i veckan) hade ingen signifikant effekt på kroppsvikt, BMI och dagligt kostintag hos överviktiga kvinnor .
I den nyligen genomförda studien har LC-tillskott (2 g/dag) tillämpats i kombination med ett program för motståndsträning (4 dagar/vecka) på friska män (åldersintervall 18-40 år) i 9 veckor . Kroppssammansättning, bestämd med dual energy X-ray absorptiometry, visade ingen signifikant effekt i fettmassa och fettfri massa på grund av tillskottet. Dessutom påverkade inte LC-administrationen resultaten i bänkpress. Antalet repetitioner i benpress och lyftvolymen i benpress tredje set ökade i LC-gruppen jämfört med placebogruppen . Olika LC-effekt i lemmarna kan vara förknippad med den högre graden av glykogenolys under armträning vid samma relativa intensitet som benträning .
Sarkopeni
Aldriga människor har accelererad proteinkatabolism, vilket är förknippat med muskelförtvining . LC kan öka mängden proteinretention genom att hämma den proteolytiska vägen. Sex månaders tillskott av LC ökade den fettfria massan och minskade den totala kroppsfettmassan hos hundraåringar . En sådan effekt observerades inte hos äldre kvinnor (åldersintervall 65-70 år) efter en liknande tillskottsperiod . Effektiviteten av LC-tillskott kan bero på den åldersvisa fördelningen av sarkopeni. Förekomsten av sarkopeni ökade brant med åldern och nådde 31,6 % hos kvinnor och 17,4 % hos män över 80 år . Hos personer under 70 år noterades presarkopeni, men inte symtom på sarkopeni .
Oxidativ obalans och muskelömhet
Muskelskador kan uppstå vid träning, särskilt excentrisk träning. Vid rensning av skadade vävnader bistå fria radikaler som produceras av neutrofiler. Bland andra reaktioner på träning släpps därför neutrofiler ut i cirkulationen. Neutrofiler som producerar reaktiva syrearter (ROS) spelar en viktig roll för att bryta ned skadade fragment av muskelvävnad, men ROS som produceras i överskott kan också bidra till oxidativ stress (för en översikt se .
Baserat på antagandet att LC kan ge cellmembranen skydd mot oxidativ stress , har det antagits att LC-tillskott skulle mildra träningsinducerade muskelskador och förbättra återhämtningen efter träning. Eftersom LC i plasma ökar efter två veckors tillskott kan korta tillskottsprotokoll anses vara effektiva när det gäller att dämpa muskelvärk efter träning. Resultaten visade att tre veckors tillskott av LC, i en mängd av 2-3 g/dag, effektivt lindrade smärta . Med hjälp av magnetisk resonansteknik har det visats att muskelavbrott efter ansträngande träning minskade med hjälp av LC-tillskott . Denna effekt åtföljdes av en betydande minskning av frigjorda cytosoliska proteiner såsom myoglobin och kreatinkinas samt en dämpning av plasmamarkören för oxidativ stress – malondialdehyd . Dessutom visade 9 veckors LC-tillskott i samband med motståndsträning en signifikant ökning av den cirkulerande totala antioxidantkapaciteten och glutathionperoxidasaktiviteten samt en minskning av malondialdehydkoncentrationen .
Risker med TMAO
1984 visade Rebouche et al. , att råttor, som oralt fick radiomärkt LC, metaboliserade det till γ-butyrobetain (upp till 31 % av den administrerade dosen, som främst förekom i avföring) och TMAO (upp till 23 % av den administrerade dosen, som främst förekom i urinen). Dessa metaboliter producerades däremot inte av råttor som fick isotopen intravenöst och bakteriefria råttor som fick spårämnet oralt, vilket tyder på att oralt intagen LC delvis bryts ned av tarmens mikroorganismer . Liknande observationer noterades i senare studier på människor , där den högsta nivån av TMAO i serum observerades inom några timmar efter oral administrering av spårämnet . Långvarig LC-behandling höjer fastande plasma-TMAO . Tre månaders oralt tillskott av LC hos friska äldre kvinnor ledde till en tiofaldig ökning av TMAO i fastande plasma, och denna nivå förblev förhöjd under ytterligare tre månaders tillskott . Fyra månader efter det att LC-tillskottet upphörde nådde plasma-TMAO en koncentration som låg före tillskottet och som var stabil under de följande åtta månaderna .
2011 föreslog Wang et al. att TMAO skulle vara en pro-atherogen faktor. Eftersom dieter med högt innehåll av rött kött har varit starkt relaterade till hjärtsjukdomar och dödlighet , har LC föreslagits som det näringsämne från rött kött som är ansvarigt för främjandet av ateroskleros . TMAO har angetts som en potentiell länk mellan konsumtion av rött kött och den ökande risken för kardiovaskulära sjukdomar . Många senare studier har visat att det finns ett samband mellan ökade TMAO-nivåer i plasma och en högre risk för kardiovaskulära händelser . De senaste metaanalyserna visade att hos patienter med höga TMAO-plasmanivåer var förekomsten av allvarliga negativa kardiovaskulära händelser betydligt högre jämfört med patienter med låga TMAO-nivåer , och att dödligheten av alla orsaker ökade med 7,6 % per varje 10 μmol/L ökning av TMAO .
Då rött kött är särskilt rikt på LC , kostinterventioner i friska vuxna, indikerade en signifikant ökning av plasma- och urin TMAO-nivåerna efter 4 veckor av rödköttsberikad kost . Ökningen av plasma-TMAO var i genomsnitt tre gånger högre än vid diet med vitt kött och diet utan kött . Omvänt påverkade inte vanemässig konsumtion av rött, bearbetat eller vitt kött plasma-TMAO i den tyska vuxenbefolkningen. På samma sätt observerades en mindre ökning av plasma-TMAO efter konsumtion av rött kött och bearbetat kött i en europeisk multicenterstudie .
Under det förra århundradet var TMAO:s understrukna funktion att stabilisera proteiner mot olika miljöstressfaktorer, inklusive högt hydrostatiskt tryck . TMAO visade sig vara vitt spridd i havsdjur , där koncentrationen i vävnaden ökar proportionellt med djupet i fiskens naturliga miljö . Följaktligen har intag av fisk och skaldjur en stor inverkan på TMAO-nivån i människokroppen och ökar även plasmakoncentrationen av TMAO avsevärt. Kopplingen mellan plasma-TMAO och risken för hjärt- och kärlsjukdomar verkar därför vara en paradox, eftersom mer fisk i kosten minskar denna risk.
Det är inte bara kostförändringar som kan påverka TMAO-plasmanivåerna. På grund av att TMAO utsöndras i urinen , hos patienter med kronisk njursjukdom misslyckas TMAO-eliminering från kroppen, vilket orsakar en förhöjning av dess plasmakoncentration . Därför föreslogs högre plasma-TMAO hos människor som en markör för njurskador . Det är värt att notera att kardiovaskulära sjukdomar och njursjukdomar är nära sammankopplade och att nedsatt njurfunktion är starkt förknippad med sjuklighet och dödlighet hos hjärtsviktspatienter . Dessutom är minskad TMAO-urinutsöndring förknippad med högt saltintag i kosten, vilket ökar plasmakoncentrationen av TMAO .
Sambandet mellan TMAO och kronisk sjukdom kan vara tvetydigt och inbegripa njurfunktion , störd tarm-blodbarriär eller flavininnehållande monooxygenas 3 genotyp . Det är alltså fortfarande oklart om TMAO är en aterogen faktor som är ansvarig för utvecklingen och utvecklingen av kardiovaskulära sjukdomar, eller om det bara är en markör för en understruken patologi .
Biverkningar
Karnitinpreparat som administreras oralt kan ibland orsaka hjärtbränna eller dyspepsi . Inga biverkningar i samband med LC-administrering registrerades vid en dos på 6 g/dag under 12 månaders tillskott hos patienter med akut främre hjärtinfarkt , eller vid en dos på 1,274 g/dag (intervall 0,3-3 g/dag) och en duration på 348 dagar (intervall 93-744 dagar) hos patienter med levercirrhos . Hathcock och Shao sammanfattade den risk som är förknippad med LC-tillskott och angav att intag upp till 2 g/dag är säkert vid kronisk tillskott.
Men även om den optimala dosen av LC-tillskott vid hjärtinfarkt är 3 g/dag när det gäller dödlighet av alla orsaker , så höjer även ett lägre LC-intag fastandeplasma TMAO , som är tio gånger högre än kontrollen efter 3 månaders tillskott . Det är värt att nämna att Bakalov et al. analyserade Europeiska läkemedelsmyndighetens databas över misstänkta läkemedelsbiverkningar och noterade 143 fall som rörde LC.