Hypoaldosteronism och hypoadrenalism orsakar metabolisk acidos genom att orsaka renal natriumförlust genom att störa ENaC-kanalen, samt genom att försämra renal ammoniagenesering och minska kloridsekretionen.
Typ 4 renal tubulär acidos är en entitet som kan uppstå till följd av ett avbrott i aldosteronets verkan i vilket skede som helst, samt till följd av mutationer i de reglerande proteiner som reglerar funktionen för natriumkalium- och kloridresorptionen (och som manifesterar sig som en rad sällsynta mendelska sjukdomar).
Aldosterons inflytande på renal hantering av natriumklorid och kalium
Den distala konvoluterade tubuli innehåller den thiazidkänsliga natriumkloridkotransportern, som egentligen är ett aldosteronaktiverat protein. Denna spelar en viktig roll för att transportera både natrium och klorid ut ur lumen; dess verkan är neutral när det gäller stark jonskillnad (eftersom både en anjon och en katjon återförs till kroppsvätskorna).
En annan välkänd viktig aktör i natriumhanteringen är den aldosteronresponsiva epiteliala natriumkanalen (ENaC). Typiskt sett, i närvaro av aldosteron, öppnas denna kanal för att möjliggöra natriumreabsorption i de viktigaste cellerna i den kortikala kollektorkanalen, varvid en stark katjon återförs till kroppsvätskorna.
Extraktionen av natrium från lumen gör att kalium kan utsöndras in i lumen genom ROMK-kanalen, i ett utbyte av katjoner som sker i tur och ordning. Återigen sker allt detta i huvudcellen, och både ENaC- och ROMK-aktiviteten regleras av aldosteronreceptorer.
Mekanism för renal tubulär acidos av typ 4
Det finns flera mekanismer för hyperkalemi och metabolisk acidos i denna heterogena grupp av sjukdomar. De viktigaste rollerna i patogenesen spelas av en minskning av den renala ammoniakutsöndringen och av den ökning av den paracellulära kloridreabsorptionen som följer av detta.
Hyperkalemiens roll i försämringen av renal ammoniakclearance
I den klassiska litteraturen görs mycket av i vilken grad renal ammoniagenesering försämras av hyperkalemi och hur detta minskar H+ utsöndringen. Naturligtvis är relevansen av H+- och NH3-utsöndringen minimal – sötvatten är trots allt en nästan oändlig källa till H+-joner. Hela poängen med att utsöndra NH4+ är att ha en svag katjon att utsöndra tillsammans med klorid, så att man inte slösar bort sitt natrium och kalium.
Nu kan försämringen av den renala ammoniagenesen ses i termer av dess påverkan på kloridutsöndringen. Konsekvensen av låg ammoniak i urinen är kloridretention och en minskande starkjonsdifferens. Denna minskning av ammoniakbildningshastigheten har tillskrivits hyperkalemi. Detta kan påvisas, åtminstone hos råttor. Den största defekten tycks bero på den nedsatta medullära förmågan att koncentrera ammonium i sina interstitiella vätskor. Kom ihåg att ammonium som utsöndras i den proximala tubuli återabsorberas i den tjocka uppåtgående limben som en del av en motströmsmultiplikationsmekanism som koncentrerar ammoniak i njurmärgen. Den högkoncentrerade ammoniaken utsöndras sedan i de medullära samlingsgångarna. Det har visats att hyperkalemi stör ammoniakkoncentrationsmekanismen genom att den stör reabsorptionen av ammonium i den tjocka uppstigande extremiteten. Uppgiften att reabsorbera ammonium tillhör den berömda frusemidrelaterade Na+/K+/2Cl-kotransportern, vars tjänster kalium och ammoniak konkurrerar om.
Så; den minskade ammoniakreabsorptionen leder till minskad ammoniakkoncentration och därmed till minskade ammoniaknivåer i lumen i den distala konvoluterade tubulären. Detta är den sista serien av gap junctions som är permeabla för klorid (eftersom det är känt att kortikala samlingsrörets gap junctions är ganska tätt stängda för allt, inklusive klorid). Minskade ammoniaknivåer här återspeglar minskade kloridnivåer. Det finns ingen kloridutsöndring utan ammoniumutsöndring.
Längre nedströms, i den kortikala samlingsgången, är paracellulär transport av klorid nu omöjlig. Under normala förhållanden skulle ENaC-kanalens verkan resultera i reabsorption av natrium här. På samma sätt skulle ROMK-kaliumkanalen utsöndra kalium i lumen.
Nu ska vi fundera på vad som kan hända om aldosteronreceptorerna inte aktiveras. Natriumuttaget från det tubulära lumen skulle minska kraftigt; därmed skulle kaliumutsöndringen minska kraftigt eftersom den drivande elektriska potentialskillnaden är borta. Kalium stannar inne och natrium stannar ute, vilket i huvudsak är en beskrivning i en enda mening av elektrolytavvikelserna vid hypoaldosteronism.
Sist blir den klorid som finns i lumen i den kortikala kollektorkanalen exponerad för aktiviteten hos klorid-bikarbonat-utbytaren kAE1, vilket kan öka kloridretentionen ytterligare (på liknande sätt som dess roll i patogenesen för renal tubulär acidos av typ 1 (distal)).
På detta sätt kan man sammanfattningsvis säga att tubulär acidos av typ 4 är ett tillstånd där flera mekanismer samverkar för att minska den renala kapaciteten för kloridutsöndring genom att störa utsöndringen av ammonium.
Causer till renal tubulär acidos av typ 4
De är legio. Se bara detta förvirrande diagram:
Sviktande reninsekretion på grund av hämmad syntes
- Diabetes och diabetesnefropati – genom att minska omvandlingen av prorenin till renin
- NSAID:er genom att minska reninsekretionen (genom någon sorts prostaglandin-hämmningsrelaterad effekt)
Svikt på reninsekretion på grund av förstörelse av juxtaglomerulära celler
- Glomerulonefrit
- NSAID-relaterad interstitiell nefrit
- Diabetisk nefropati
Det är möjligt att man kan ha en defekt av reninsekretion, vilket ger upphov till en minskad aldosteronutsöndring.. Med tanke på att de juxtaglomerulära cellerna utsöndrar detta kan man anta att någon form av katastrofal skada på glomerulus skulle resultera i en minskad utsöndring av renin. Detta kan ske akut, som vid akut glomerulonefrit eller NSAID-inducerad interstitiell nefrit, eller kroniskt, som vid diabetisk nefropati.
ACE-hämmare och angiotensin-2-receptorblockerare
Dessa första linjens läkemedel mot hjärtsvikt är troligen ansvariga för en stor del av den oidentifierade typ 4 RTA.
När dessa blockerar angiotensin-2:s verkan, hämmas också frisättningen av aldosteron. Även om detta tycks inträffa hos upp till 10 % av öppenvården, verkar det som om man måste ha vissa riskfaktorer för att det ska bli ett problem. Märkligt nog kan heparin blockera angiotensin-2-receptorerna – särskilt i den aldosteronutsöndrande zona glomerulosa. Det verkar som om zona glomerulosa vid långvarig heparinanvändning faktiskt kan atrofiera.
Minskad aldosteronsekretion
- Primär hypoaldosteronism eller primär binjurebarksinsufficiens
- Sekundär hypoaldosteronism (på grund av undertryckning av exogena steroider)
- NSAID:er
- Kritisk sjukdom (eftersom den kris-relaterad översekretion av ACTH gör att binjurarna omdirigerar sin syntetiska funktion till produktion av kortisol, glömmer allt om aldosteron)
Fel i aldosteronreceptorn
- Kalcineurinhämmare, t.ex. Tacrolimus och ciklosporin
- Spironolakton och eplrenon
ENaC sodim kanalblockad
- Amilorid, triamteren
- Trimetoprim
Hantering av renal tubulär acidos av typ 4
Detta är, trots de många orsakerna, relativt enkelt.
Om patienten har berusats med ett läkemedel som det är möjligt att upphöra med, lägger man ner lite intellektuell energi på att upphöra med detta läkemedel. Om det däremot inte går att upphöra med läkemedlet eller om det finns en icke läkemedelsrelaterad etiologi kan man komplettera patientens aldosteronförråd med en syntetisk mineralokortikoid, t.ex. fludrokortison.