Vasopressin och regleringen av törst

Abstract

Nyligen genomförda experiment med optogenetiska verktyg gör det möjligt att identifiera och funktionellt analysera törstneuroner och vasopressinproducerande neuroner. Två viktiga framsteg ger en detaljerad anatomi av smak för vatten och arginin-vasopressin (AVP)-frisättning: (1) Törst och AVP-frisättning regleras inte bara av den klassiska homeostatiska, intero-sensoriska negativa återkopplingen av plasmaosmolaliteten, utan även av nya, extero-sensoriska, föregripande signaler. Dessa förväntade signaler för törst och vasopressinfrisättning konvergerar mot samma homeostatiska neuroner i circumventrikulära organ som övervakar blodets sammansättning. (2) Surtänkande smakreceptorceller (som uttrycker protein av typen polycystisk njursjukdom 2-liknande 1) på tungan, som tidigare föreslogs vara sura smaksensorer, förmedlar också smakreaktioner på vatten. Tungan har en smak för vatten. Hypotalamus median preoptiska kärna (MnPO) skulle kunna integrera flera törstgenererande stimuli, inklusive kardiopulmonala signaler, osmolalitet, angiotensin II, oropharyngeala och gastriska signaler, varav de senare möjligen representerar antipsykiatriska signaler. Dehydrering är aversivt och MnPO-neuronaktiviteten är proportionell mot intensiteten av detta aversiva tillstånd.

© 2018 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

I en tidigare Annals of Nutrition and Metabolism , gick jag igenom nyligen genomförda cellulära och optogenetiska djurförsök som visar att sensorer i hjärnans circumventrikulära organ som reagerar på osmotiskt tryck och angiotensin II (AII) understödjer törstens uppkomst, volymmässig reglering och beteendeeffekter av törstundvikande.

Jag beskriver nu en detaljerad ledningsdragningskarta för törst (dvs, inklusive förutseende signaler för törst och vasopressinfrisättning som konvergerar mot samma homeostatiska neuroner), circumventrikulära organ som övervakar blodets sammansättning och identifiering av specifika smakceller med vattenreceptorer. Hypotalamus median preoptiska kärna (MnPO) skulle kunna integrera flera törstgenererande stimuli . Dessa nya data från optogenetiska experiment på gnagare förklarar de resultat som erhållits hos människor med hjälp av BOLD-signaler (blood oxygen level-dependent) som visar att ökningen av BOLD-signalen i lamina terminalis (LT), som observeras under en infusion av hypertonisk koksaltlösning, snabbt minskar efter vattenintag, långt innan vattenabsorptionen i blodet har påbörjats .

Intero-sensorisk och extero-sensorisk reglering av törst och frisättning av vasopressin (fig. 1)

Intero-sensoriska stimuli: perception av osmolalitet (ökar med intracellulär uttorkning) och, genom AII, plasmavolym och perfusionstryck (båda minskar med extracellulär uttorkning). Betydelsen av natrium x (Nax)-signaler för att skilja vattenfattiga från saltfattiga förhållanden.

(a) Osmoreceptorceller i det subfornikala organet (SFO) har AII-receptorer och projicerar till vasopressinproducerande celler i den supraoptiska kärnan (SON) och den paraventrikulära kärnan (PVH).

Hemostatiska neuronerna i SFO är osmoreceptorceller och uppfattar genom sina AII-receptorer plasmavolym och vaskulärt perfusionstryck. Detta är den klassiska intero-sensoriska reglering som ansvarar för medveten törstuppfattning, eftersom dessa neuroner projicerar till den främre cingulära hjärnbarken . Dessa SFO-neuroner är också ansvariga för frisättning av vasopressin eftersom de projicerar till vasopressinproducerande neuroner i SON och PVH . Extracellulär vätskans hyperosmolalitet stimulerar törstkänslan för att främja vattenintag och frisättning av vasopressin som ökar vattenreabsorptionen i njurarna. Däremot undertrycker hypoosmolalitet av extracellulär vätska den basala vasopressinsekretionen. Törst och vasopressinfrisättning verkar hittills vara ett rent homeostatiskt svar på avvikelser i intero-sensoriska stimuli: blodets osmolalitet, tryck eller volym.

(b) Det finns två typer av AII-receptor typ 1a positiva excitatoriska neuroner i det subfornikala organet. Nax uttrycks i gliaceller som omger SFO-celler och tjänar till att skilja mellan vattenfattiga och saltfattiga förhållanden, som båda stimuleras av AII.

AII driver både törst och salthunger. Matsuda et al. visade att törst och salthunger drivs av två olika grupper av AII-neuroner (receptortyp 1a-positiva excitatoriska) i det subfornikala organet. Neuroner som projiceras till organum vasculosum LT styr vattenintaget, medan de som projiceras till den ventrala delen av bed nucleus of the stria terminalis styr saltintaget. Törstdrivande neuroner undertrycks under natriumfattiga förhållanden. Däremot undertrycks de salt aptitdrivande neuronerna under uttorkade förhållanden genom aktivering av GABAergiska neuroner genom Nax-signaler . Dessa olika mekanismer i det subfornikala organet kan ligga till grund för det selektiva intaget av vatten och/eller salt och kan bidra till kroppens vätskehomeostas (fig. 2).

De tekniker som användes på 1960- och 1970-talen för att beskriva dessa intero-sensoriska stimuli saknade möjlighet att spåra törstneuronerna i LT och vasopressinneuronerna som projicerar till hypofysens bakre del i realtid hos medvetna djur, och kunde därför inte bedöma den extero-sensoriska information som reglerar dessa processer.

Extero-sensorisk stimulering föregriper törststimulering och vasopressinfrisättning:

Nyligen genomförda experiment med optogenetiska verktyg på vakna djur visar att en betydande del av normalt drickbeteende och vasopressinfrisättning inte regleras direkt av förändringar i blodet. Istället verkar detta beteende förutse homeostatiska förändringar innan de inträffar . De förväntade signalerna för törst och frisättning av vasopressin konvergerar mot samma homeostatiska neuroner, subfornikala organneuroner, som övervakar blodets tonicitet . Aktiviteten hos subfornical organ excitatoriska neuroner (SFONos1; fig. 1) , som aktiveras av vattenrestriktion, återgår snabbt till baslinjen efter tillgång till vatten, långt innan någon mätbar förändring av plasmaosmolaliteten inträffar . Detta snabba föregripande svar på att dricka har föreslagits av mätningar som är beroende av syrehalten i blodet (dvs. BOLD-signalen från funktionell magnetresonansavbildning) under törststimulering hos människor. BOLD-signalen från det främre cingulära cortexområdet, som är känt för att vara ansvarigt för den medvetna uppfattningen av törst, minskade snabbt efter vattenkonsumtion, långt innan någon systemisk absorption av vatten . Det finns en fördröjning på cirka 10 minuter mellan intag av vatten och dess fullständiga absorption i blodomloppet. Dessa nya uppgifter förklarar hur man genom att dricka kan släcka törsten inom några sekunder, långt innan det intagna vattnet förändrar blodvolymen eller osmolaliteten. Det snabba föregripande svaret på att dricka har minst två komponenter: en omedelbar signal som spårar vätskeintag och en fördröjd signal som rapporterar vätsketonicitet, eventuellt genererad av en osmosensor i matstrupen eller magsäcken.

De nyligen beskrivna receptorcellerna för vattensmak skulle kunna vara den omedelbara signalen som spårar vätskeintag. Oka et al. vid California Institute of Technology i Pasadena visade att tungan har en smak för vatten: de fann att applicering av avjoniserat vatten på tungan hos möss fick specifika smaknerver att starta. Detta berodde på en förändring av salivens pH-värde när det späddes ut av vattnet. Teamet konstruerade möss för att göra deras receptorer för sur smak (syra-sensorer) känsliga för ljus. Som svar på ljusstimulering försökte mössen kontinuerligt att dricka ur en tom flaska – men bara om de tidigare hade berövats vatten. Detta tyder på att aktiveringen av dessa tungceller styr drickbeteendet när ett djur är törstig. Möss som saknar syresensorerande smakreceptorer förlorade förmågan att skilja vatten från icke vattenhaltiga vätskor som olja.

Sofagus- och/eller magsensorer skulle också kunna förmedla organspecifik information via den sensoriska vagusnerven , på ett sätt som liknar begreppet aptitkontroll som Andermann och Lowell föreslog. Detta innebär en feedforward-kontroll av hypotalamusaktiviteten via externa signaler om måltids-, mat- och vattentillgång; denna aktivitet reglerar matning och vattenabsorption för att förhindra framtida homeostatiska störningar. Dessa snabba, dubbelriktade återkopplingssignaler och feedforward prediktiva signaler är allestädes närvarande; de har beskrivits i kontrollen av matning, vattenkretsar och i det kardiovaskulära systemet . Som Andermann och Lowell kommenterar med hänvisning till Carpenters arbete , ”hela hjärnan kan betraktas som ett sätt att hjälpa hypotalamus att göra ett bättre jobb, genom att göra bättre förutsägelser om vad som kommer att hända härnäst och vad som sannolikt kommer att följa av ett handlingsförlopp snarare än ett annat.”

Från en darwinistisk synvinkel kan det snabba, volymetriskt exakta intaget av vatten (dvs, efter törst eller en saltlösning vid natriumbrist), innebär en stor överlevnadsfördel. Det gör det möjligt för djuren att gå till en vatten- eller saltkälla, snabbt korrigera bristen och lämna platsen, vilket minskar deras exponering för rovdjur som har lärt sig att vänta där.

Koordinering av ätande, drickande och frisättning av vasopressin

Ett ätande ökar vattenbehovet av två skäl: (1) Det finns ett behov av att ersätta den vätska som används för sväljning (saliv) och matsmältning (vatten som avleds från cirkulationen till mag-tarmkanalen) och (2) för att motverka ökningen av blodets osmolalitet som orsakas av absorption av salter och andra osmoler från maten. Som nyligen beskrivits i en översikt om törst kommuniceras förväntade signaler om pågående födointag till LT genom flera olika mekanismer. Somatosensoriska signaler från munhålan rapporterar till exempel om sväljning av mat eller dess effekter på saliven. Vidare har flera hormoner som förknippas med ätande och mättnad föreslagits modulera törstneuroner och vasopressinfrisättning, däribland amylin, cholecystokinin, ghrelin, histaminer, insulin och leptin. Vissa av dessa hormoner kan vara förhöjda hos patienter med diabetes mellitus och kan förklara deras höga vasopressinplasmakoncentration .

Svaret på att dricka och äta är dubbelriktat, men ändå asymmetriskt. Med hjälp av elektrofysiologiska inspelningar (dvs. av genetiskt identifierade SON hypofys-projicerande vasopressin (VPpp)-neuroner i vattenbegränsade möss) observerade Mandelblat-Cerf et al. snabba minskningar av neuronaktiviteten inom några sekunder efter presentation av signaler som signalerar vattentillgång, före vattenintag. Däremot gav intag av torrfoder – en hyperosmotisk utmaning – upphov till snabba ökningar av VPpp-neuronaktiviteten före någon ökning av plasmaosmolaliteten. Om den prandiala törsten inte släcks genom att dricka minskar ytterligare födointag. Detta fenomen, som kallas uttorkningsinducerad anorexi, kan observeras hos unga patienter med medfödd nefrogen diabetes insipidus . Sammantaget förklarar dessa nya uppgifter den snabba törstmättnaden, det faktum att oral kylning är törstsläckande och den utbredda samordningen av ätande, drickande och frisättning av vasopressin. Feedforward-signaler för törst fungerar inte parallellt och eller skilt från homeostatiska törstneuroner, utan arbetar istället genom homeostatiska neuroner.

Anteciperande, feedforward-signaler för törst och vasopressinfrisättning konvergerar till samma homeostatiska neuroner som detekterar återkopplingssignalerna av osmolalitet och cirkulerande AII, vilket visas i figur 1. De förutseende signalerna förklarar den snabba törstmättnaden och den utbredda samordningen av ätande, drickande och vasopressinfrisättning (modifierad figur från .

En illustration av nya data som beskrivs i denna översikt om de celltypsspecifika neurala kretsar som ligger till grund för törst och vätskehomeostas i mushjärnan (modifierad från ; , , och från Gizowski och Bourque ) visas i figur 2. LT består av två sensoriska circumventrikulära organ (SFO och organum vasculosum of the LT ) och en integrativ struktur (MnPO). Information om plasmaosmolalitet, volym och tryck kommer in i LT genom specialiserade interoceptiva neuroner i SFO och OVLT, varav vissa är inneboende osmosokänsliga och AII-känsliga (t.ex. SFOGLUT-neuroner). LT-kärnorna kommunicerar med varandra genom ett omfattande nätverk av dubbelriktade projektioner som ännu inte helt har kartlagts med celltypsspecificitet. Andra vägar: (1) Utanför LT projicerar SFOGLUT-neuronerna till PVH, SON och LT:s ventrala bäddkärna (BNSTvl). (2) Projektioner från MnPO och OVLT till PVH och SON är väletablerade. (3) Arginin-vasopressin (AVP)-neuronerna i den suprachiasmatiska kärnan (SCNAVP-neuronerna) projicerar till OVLT och SON för att förmedla cirkadisk reglering av törst- respektive AVP-sekretion.

Smakreceptorer för vattensmak på tungans fungiforma celler styr drickbeteendet. Information om plasmanatrium kommer in i kretsen genom specialiserade aldosteronkänsliga neuroner i solitära traktens kärna (NTS) som uttrycker 11β-hydroxysteroiddehydrogenas typ 2 (NTSHSD2-neuroner), som främjar salthunger och projicerar till pre-locus coeruleus (pre-LC), parabrachialkärnan och BNSTvl.

Oppenbarhetsförklaring

D.G.B. fick resekostnader och registreringsavgift från Danone Nutricia Research för att delta i den vetenskapliga konferensen 2017 Hydration for Health.

Author Contacts

Artikel/Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Användning och distribution för kommersiella ändamål samt all distribution av modifierat material kräver skriftligt tillstånd. Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, ändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: De uttalanden, åsikter och uppgifter som ingår i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte förlagets eller redaktörernas. Förekomsten av annonser och/eller produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.