Förd i Coshocton, Ohio, USA, Williams pappa var diskjockey. Hennes familj flyttade från Ohio till Los Angeles på 1960-talet. Under tiden där framträdde Williams och hennes tre systrar, Margaret, Marte och Marlena, i tv-programmet Jack and Jill som ”The Williams Sisters”. Senare återvände hon till Ohio men bestämde sig för att åka tillbaka till Los Angeles för att starta en solokarriär. Den tidigare Fifth Dimension-medlemmen Ron Townson placerade Williams i sitt band Wild Honey. Efter den tiden fick Williams arbete som bakgrundssångerska och arbetade med artister som Chaka Khan, Gladys Knight, Sting, Stephanie Mills, Anita Baker och Gordon Lightfoot. Williams sjöng på originalversionen av Joe Samplings ”The Survivor” och träffade producenten David Crawford när han arbetade med hans grupp Klique. Efter att ha gjort sessioner fick hon ett inspelningskontrakt med A&M Records och hennes debutalbum, Vesta, släpptes 1986. Albumet innehöll hennes första topp 10-hit ”Once Bitten, Twice Shy”, som blev hennes enda hit i Storbritannien och som hade en blygsam placering på den amerikanska topplistan.
Hennes 1988 utgivna album, Vesta 4 U, innehöll topp 10-hitsen ”Sweet Sweet Sweet Love”, ”4 U” och ”Congratulations”, där den sistnämnda nådde en toppnotering på 55:e plats på Hot 100-listan och en toppnotering på topplistan för R&B. ”Congratulations” var Vestas enda singel som kom in på Hot 100-listan. Albumet var också hennes mest framgångsrika och hennes enda album som hamnade på den amerikanska Billboard 200-listan, med en toppnotering på plats 131. Det fanns ihållande rykten om att låten var inspirerad av upplösningen av hennes långvariga förhållande med Bruce Willis och att Demi Moore var direkt ansvarig för att avsluta det. År 1991 släppte Williams sitt tredje album med titeln Special, med titelspåret som singel. ”Special” blev hennes högst rankade låt på R&B-listan med plats 2, men försäljningen av albumet var mindre än den av Vesta 4 U. Hennes nästa album, 1993 års Everything-N-More, gav bara en mindre R&B-hit, ”Always”.
In 1989 köpte Polygram Records A&M Records. Williams album Relationships från 1998 gavs ut under Polygrams namn, och det blev en blygsam försäljning och hamnade på R&B-listan. Efter utgivningen av Relationships förnyade A&M/Polygram inte hennes kontrakt. Williams fortsatte att arbeta som sessionssångerska och fick plats på album av artister som Phil Perry, Howard Hewett och George Duke. Hennes röst kunde höras av radiolyssnare i jinglar för annonsörer som McDonald’s, Nike, Baskin-Robbins, Diet Coke, Revlon och Exxon. Samma år framförde hon öppningsmelodin till ABC:s miniserie The Women of Brewster Place.
Williams porträtterade en salongsångerska i filmen Posse från 1993, regisserad av Mario Van Peebles. Under denna tidsperiod fick hon en hit med SWV-låten ”Rain”, som spelades in tillsammans med smooth jazz-musikern Norman Brown. Williams hade en återkommande roll som ”Monica”, Jackée Harrys bästa vän, i tv-serien Sister, Sister under säsongen 1998-1999. Hennes sångröst finns med i temalåten till UPN:s Malcolm and Eddie.
År 2000 släppte Polygram ett samlingsalbum med låtar från Williams och den tidigare A&M-artisten CeCe Peniston. År 2007 släppte Williams ett album med R&B-låtar på Shanachie Records med titeln Distant Lover. Distant Lover producerades av Chris ”Big Dog” Davis och var ett coveralbum med låtar som ursprungligen spelades in av Bill Withers, Stevie Wonder, Smokey Robinson, Marvin Gaye, Sade och Deniece Williams.Hennes senaste inspelning var låten ”Dedicated”, som släpptes den 7 december 2010 på Stimuli Music.
Häromkring 2002 hade Williams blivit radiopersonlighet, och var med och höll i en morgonsändning på KRNB i Dallas/Fort Worth. Under de senaste åren hade Williams förlorat 100 pund och gått från storlek 26 till storlek 6. Det var vid denna tid som Williams blev en förespråkare för förebyggande av fetma och ungdomsdiabetes hos barn.
Hennes sista framträdande ägde rum den 17 september 2011 i Portsmouth, Virginia på Autumn Jazz Explosion, bara fem dagar före hennes död.
Hon skulle enligt planerna uppträda på den 21:a årliga ”DIVAS Simply Singing!” i Los Angeles den 22 oktober 2011. Shanice framförde ”Congratulations” under showen som en hyllning till Williams. Det var också en hyllning till den avlidna sångerskan Teena Marie. Williams spelade in ett avsnitt av TV One’s Unsung när hon dog. Det sändes den 2 januari 2012.