Y-kromosomen: bortom könsbestämning

Y-kromosomen: bortom könsbestämning

av Roseanne F. Zhao, Ph.D.
NIH M.D./Ph.D. Partnership Training Program Scholar

Den mänskliga arvsmassan är organiserad i 23 kromosompar (22 par autosomer och ett par könskromosomer), där varje förälder bidrar med en kromosom per par. X- och Y-kromosomerna, även kallade könskromosomer, bestämmer en individs biologiska kön: kvinnor ärver en X-kromosom från fadern för en XX-genotyp, medan män ärver en Y-kromosom från fadern för en XY-genotyp (mödrar överför endast X-kromosomer). Förekomsten eller frånvaron av Y-kromosomen är avgörande eftersom den innehåller de gener som krävs för att åsidosätta den biologiska standardinställningen – kvinnlig utveckling – och orsaka utvecklingen av det manliga fortplantningssystemet.
Och även om Y-kromosomens roll i könsbestämningen är tydlig har forskningen visat att den genomgår en snabb evolutionär försämring. För många generationer sedan var Y-kromosomen stor och innehöll lika många gener som X-kromosomen. Nu är den en bråkdel av sin tidigare storlek och innehåller färre än 80 funktionella gener. Detta har under årens lopp lett till debatter och oro om Y-kromosomens eventuella öde. Många spekulerar i att Y-kromosomen har blivit överflödig och att den helt skulle kunna förfalla inom de närmaste 10 miljoner åren. Även om studier av Y-kromosomen har varit en utmaning på grund av den palindromiska och upprepningsrika karaktären hos dess DNA-sekvens har de senaste genomiska framstegen gett en del oväntade insikter.
Denna del av månadens Genome Advance lyfter fram två studier som publicerades i Nature den 24 april 2014 och som utforskar Y-kromosomens evolutionära väg hos olika däggdjur. Tillsammans visar dessa studier på Y-kromosomens stabilitet under de senaste 25 miljoner åren. De avslöjar dessutom några kritiska funktioner hos Y-kromosomen som tyder på att den kan vara här för att stanna.
För att komma igång ska vi först fördjupa oss i könskromosomernas evolutionära ursprung, för ungefär 200-300 miljoner år sedan. X- och Y-kromosomerna, som båda härstammar från autosomer, var ursprungligen ungefär lika stora. Vid någon specifik tidpunkt förlorade Y-kromosomen gradvis förmågan att rekombinera – eller utbyta genetisk information – med X-kromosomen och började utvecklas självständigt. Detta ledde snabbt till en katastrofal försämring av Y-kromosomen, som nu bara innehåller 3 procent av de gener som den en gång delade med X-kromosomen.
Nyare arbete från forskargrupperna David C. Page, M.D., vid Whitehead Institute, Massachusetts Institute of Technology, och Henrik Kaessmann, Ph.D., vid Swiss Institute of Bioinformatics och University of Lausanne i Schweiz, tyder på att den initialt snabba minskningen av Y-kromosomen kan ha planat ut och stabiliserats.

Med hjälp av olika genomiska tekniker analyserade dessa två forskargrupper utvecklingen av Y-kromosomen oberoende av varandra i två separata uppsättningar av däggdjur som omfattade mer än 15 olika arter, inklusive människor, schimpanser, rhesusapor, tjurar, marmosetdjur, möss, råttor, hundar och opossum. Påfallande nog fann de en liten men stabil grupp av viktiga reglerande gener på Y-kromosomen som har bestått under en lång evolutionär tidsperiod, även när omgivande gener har förfallit. Dessa gener spelar en viktig roll när det gäller att styra uttrycket av andra gener i hela arvsmassan och kan påverka vävnader i hela människokroppen. En av orsakerna till att dessa reglerande Y-kromosomgener fortsätter att bestå är att de är ”dosberoende”, vilket innebär att det krävs två kopior för normal funktion.
För de flesta gener på X-kromosomen krävs endast en kopia. Kvinnor har två X-kromosomer och därmed två kopior av varje X-bunden gen, så en kopia är slumpmässigt inaktiverad, eller avstängd. Män har bara en X-kromosom och därför uttrycks bara en kopia.
Hursomhelst är reglerande gener ofta dosberoende och haplo-insufficienta, dvs. två kopior av genen krävs och närvaron av endast en kopia kan leda till abnormiteter eller sjukdom. Hos kvinnor undgår dessa reglerande gener X-inaktivering så att kopian på den andra X-kromosomen också uttrycks. Hos män, som bara har en X-kromosom, är bevarandet av denna grupp reglerande gener på Y-kromosomen avgörande för att tillhandahålla den andra kopian.
Sammantaget innebär detta att Y-kromosomen, utöver sin roll i könsbestämning och fertilitet, också innehåller viktiga gener som är avgörande för männens hälsa och överlevnad.
Dessa fynd har betydande konsekvenser för vår förståelse av skillnader i biologi, hälsa och sjukdom mellan män och kvinnor. Eftersom gener på X- och Y-kromosomerna har en historia av urval oberoende av varandra, kan det finnas subtila funktionella skillnader som är en direkt följd av genetiska skillnader på de två kromosomerna. Även om dessa skillnader ännu inte har undersökts i detalj kan fler studier av de bevarade generna på Y-kromosomen hjälpa oss att förstå skillnaderna i den grundläggande biologin och känsligheten för sjukdomar hos män och kvinnor och på ett bättre sätt vägleda hälsovården.

Läs artiklarna:

Postat: Maj 30, 2014