Regla para el uso de insulinas no inmunogénicas durante el embarazo-
La glucosa materna atraviesa libremente la placenta. La insulina materna no atraviesa la placenta a menos que esté unida a un anticuerpo IgG, que la transporta a través de la placenta o que la insulina sea forzada a atravesar la placenta por una alta perfusión (6,7). Se cree que la fetopatía diabética es el resultado de la hiperinsulinemia fetal (1-9). Por lo tanto, nuestro tratamiento debe estar diseñado para normalizar las concentraciones de glucosa en sangre materna sin el uso de insulinas exógenas que atraviesen la placenta.
La transferencia placentaria de insulina complejada con inmunoglobulina también se ha asociado con macrosomía fetal en madres con un control glucémico casi normal durante la gestación. Menon et al. (8) informaron de que la insulina unida a anticuerpos transferida al feto era proporcional a la concentración de insulina unida a anticuerpos medida en la madre. Además, la cantidad de insulina unida a anticuerpos transferida al feto se correlacionaba directamente con la macrosomía en el bebé y era independiente de los niveles de glucosa en sangre de la madre. Por el contrario, Jovanovic et al. (9) descubrieron que sólo un mejor control de la glucosa, evidenciado por menores excursiones de glucosa postprandial, pero no menores niveles de anticuerpos de insulina, se correlacionaba con un menor peso fetal. Demostraron que los anticuerpos contra la insulina exógena no influyen en el peso del bebé al nacer.
La insulina lispro está disponible comercialmente desde hace 10 años. La insulina lispro, un análogo de la insulina humana, tiene un pico de acción de la insulina que se alcanza en la primera hora después de la inyección y, por lo tanto, mejora significativamente los niveles de glucosa posprandiales (10). Dado que la normoglucemia es primordial en el tratamiento de las mujeres diabéticas embarazadas, el uso de análogos de la insulina parecería beneficioso en el cuidado de estas mujeres si se puede documentar el perfil de seguridad.
Las insulinas humanas y altamente purificadas son significativamente menos inmunogénicas que las insulinas mixtas de carne de vacuno y cerdo (11,12). Se ha informado de que el tratamiento con insulina humana consigue mejorar los resultados del embarazo y del lactante en comparación con el uso de insulinas animales altamente purificadas (9). En 1999 se publicó el primer informe sobre la seguridad y la eficacia del análogo de la insulina, lispro (que tiene la secuencia de aminoácidos de la cadena β invertida en la posición B28 y B29), y se demostró que era más eficaz que la insulina humana regular para normalizar los niveles de glucosa en sangre en las mujeres diabéticas gestacionales (13). Esta insulina redujo rápidamente los niveles de glucosa posprandiales, disminuyendo así los niveles de A1C, con menos episodios de hipoglucemia y sin aumentar los niveles de anticuerpos antiinsulina.
En un ensayo clínico aleatorizado de grupos paralelos y abierto, Jovanovic et al. (13) estudiaron los efectos metabólicos e inmunológicos de la insulina lispro y de la insulina humana regular combinada con la insulina basal en la diabetes mellitus gestacional (DMG) y descubrieron que durante una prueba de comidas, las áreas bajo la curva de la glucosa, la insulina y el péptido C eran significativamente menores en el grupo lispro. Los niveles medios de glucosa posprandial en ayunas y de A1C fueron similares en los dos grupos. El grupo lispro tuvo menos episodios de hipoglucemia. Los dos grupos tuvieron resultados neonatales similares. La insulina lispro no fue detectable en la sangre del cordón umbilical cuando las pacientes recibieron infusiones intravenosas continuas de lispro y dextrosa durante el parto para evaluar la transferencia placentaria. Sin embargo, en un estudio de perfusión in vitro en el que se utilizaron placentas humanas, se observó que la insulina lispro atravesaba la placenta en concentraciones terapéuticas superiores a las normales, con una concentración de lispro en el perfusato fetal que alcanzaba hasta el 59% de la concentración materna (7). El mecanismo de cómo la placenta maneja las concentraciones terapéuticas de lispro merece un estudio más profundo.
La seguridad y eficacia de la insulina lispro ha sido confirmada por otros (14-18). En un amplio ensayo clínico entre 213 pacientes que tenían DMG (14) y que recibieron tratamiento con insulina (insulina regular, n = 138; lispro, n = 75), no hubo diferencias significativas en los resultados maternos o fetales ni aumento de los acontecimientos adversos con lispro, pero los valores de A1C previos al parto fueron más bajos y la satisfacción de las pacientes fue mayor para la insulina lispro (P < 0.05).
Estos estudios apoyan las recomendaciones de que las mujeres con DMG que no se controlan de forma óptima con dieta y ejercicio necesitan tratamiento con insulina. La insulina lispro provoca menos eventos hipoglucémicos que la insulina humana regular, y atenúa la respuesta postprandial más que la insulina humana regular. Además, los niveles de anticuerpos de la insulina lispro no aumentan con respecto a los observados con la insulina humana regular. La insulina lispro, excepto en el caso de la insulina lispro de alta dosis utilizada durante los estudios de insulina placentaria (7), no atraviesa la placenta hacia el feto y, por lo tanto, puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes con DMG.
El uso de la insulina lispro en la diabetes pregestacional está ahora mejor documentado como seguro en mujeres diabéticas de tipo 1. Diamond y Kormas (18) cuestionaron por primera vez la seguridad del uso de la insulina lispro durante el embarazo en una carta a The New England Journal of Medicine en 1997. Informaron sobre dos pacientes que utilizaron insulina lispro durante sus embarazos y partos. Uno de estos embarazos se interrumpió a las 20 semanas de gestación, y el segundo dio lugar a un bebé aparentemente sano tras un parto por cesárea electiva, pero que posteriormente murió de forma inesperada 3 semanas después. Se descubrió que ambos bebés presentaban anomalías congénitas, lo que llevó a los autores a preguntarse si la insulina lispro podría tener efectos teritogénicos en el feto, en cuyo caso no debería utilizarse durante el embarazo. El informe suscita preocupación por el uso de la insulina lispro durante el embarazo, pero no aporta pruebas concluyentes de que la insulina lispro sea responsable de las malformaciones de los bebés mencionados. De hecho, hay motivos suficientes para dudar de que la insulina lispro sea la culpable de los casos descritos, ya que estos informes de casos aislados no formaban parte de un estudio y no había ningún grupo de control. Por lo tanto, los hallazgos deberían estimular los ensayos clínicos que prueban la seguridad de la insulina lispro durante el embarazo, no como evidencia de que es insegura. Durante los ensayos clínicos iniciales en los que se probó la insulina lispro, se excluyó a las mujeres embarazadas. Sin embargo, algunas participantes se quedaron embarazadas inesperadamente durante los ensayos y 19 niños nacieron de estas madres que usaban insulina lispro. De estos nacimientos, un niño tenía un riñón displásico derecho, pero los otros 18 estaban sanos (19).
Por consiguiente, Wyatt y cols. (20) informaron de que la insulina lispro es segura para el tratamiento de mujeres diabéticas de tipo 1. En este análisis retrospectivo de los 500 embarazos en los que las mujeres fueron tratadas con insulina lispro antes y durante la organogénesis, hubo 27 bebés con malformaciones (5,4%). Las 27 anomalías congénitas se produjeron en aquellos bebés nacidos de madres que tenían un nivel de A1C >2 DE por encima de la media de una población normal.
La insulina aspart, un análogo de la insulina que ha demostrado producir un nivel sanguíneo máximo a los 40 minutos y que reduce los niveles de glucosa posprandiales significativamente mejor que la insulina humana, sólo tiene un 69% de la actividad de IGF-I de la insulina humana. La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el uso clínico de la insulina aspart en 1999. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos de la insulina aspart en voluntarios sanos no embarazados y en pacientes con diabetes de tipo 1 y 2 han demostrado que la insulina aspart tiene un inicio de acción más rápido y una glucosa posprandial más baja que la insulina humana normal (21-23). Los estudios de reproducción y teratología realizados con insulina aspart en ratas y conejos indicaron que, al igual que la insulina humana regular, la insulina aspart en dosis de 3 a 200 veces las dosis subcutáneas típicas de los seres humanos provocaba anomalías fetales. Los efectos son probablemente secundarios a la hipoglucemia materna a dosis elevadas (24).
Actualmente, los resultados sobre el uso de la insulina aspart durante el embarazo son muy limitados. Pettitt y cols. (25) realizaron el primer estudio clínico para comparar la eficacia a corto plazo de la insulina aspart, la insulina regular o la ausencia de insulina en pacientes con DMG. Quince mujeres con DMG recibieron una prueba de comida estándar después de la administración de insulina regular o de insulina aspart en 3 días consecutivos (1 día fue la línea de base sin tratamiento). El control glucémico postprandial (medido por el área de la glucosa bajo la curva por encima de la línea de base) mejoró significativamente con la insulina aspart en comparación con la no administración de insulina exógena, mientras que la insulina regular no mostró una diferencia significativa con respecto a la no administración de insulina exógena. A continuación, estos mismos investigadores observaron una muestra de 27 mujeres aleatorizadas para recibir insulina aspart o insulina regular para el tratamiento prandial de su intolerancia a los carbohidratos. Ambos grupos de tratamiento mantuvieron un buen control glucémico general durante el estudio. La insulina aspart fue eficaz en la reducción de la concentración de glucosa postprandial con respecto al valor inicial. El tratamiento con insulina aspart mostró valores de péptido C significativamente más bajos que la insulina normal, como demuestra la reducción significativamente mayor de los valores de péptido C con respecto al valor inicial. En este estudio no se registraron eventos hipoglucémicos importantes. La unión de anticuerpos específicos a la insulina aspart y a la insulina regular se mantuvo relativamente baja (<1,5% de unión de los anticuerpos específicos) para ambos grupos de tratamiento durante todo el estudio. Las muestras de suero del cordón umbilical, recogidas inmediatamente después del parto, detectaron niveles elevados de insulina (ya sea aspart o insulina regular humana) sólo si se administraban tasas de infusión relativamente altas de insulina y glucosa durante el parto (26). Los pesos neonatales al nacer fueron similares en ambos grupos, y no se registró ningún caso de macrosomía. Este estudio demuestra que la seguridad y la eficacia generales de la insulina aspart fueron comparables a las de la insulina humana regular en mujeres embarazadas con DMG. La insulina aspart fue más eficaz que la insulina humana regular para proporcionar un control glucémico postprandial en mujeres con DMG.
Hod (27) presentó recientemente el diseño del estudio para un gran ensayo clínico aleatorio multicéntrico multinacional en el que se observó la seguridad y eficacia de la insulina aspart para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Este ensayo, realizado en 17 países y en 90 centros, aleatorizó a 330 mujeres diabéticas de tipo 1 para que recibieran insulina humana regular o insulina aspart. Hasta ahora, no se han producido complicaciones maternas o fetales asociadas a la insulina y no hay pruebas de que la insulina aspart sea teratogénica.