Discusión
En nuestro análisis, los casos eran más propensos a informar del uso regular de antihistamínicos a largo plazo que los controles, especialmente los casos que informaban de un historial de alergias o asma, mientras que lo contrario era cierto para los AINE. Schlehofer et al. (6), en su informe de un estudio multinacional, encontraron una reducción del 30% en el riesgo de glioma en adultos con el uso de antihistamínicos. Un informe reciente en una población del Reino Unido mostró una reducción leve pero no significativa del riesgo asociado al uso de antihistamínicos por parte de aquellos que declaraban tener fiebre del heno, rinitis alérgica o conjuntivitis (7). Un informe relacionado del estudio conjunto de los países nórdicos y el Reino Unido también halló una reducción no significativa del 22% en el riesgo del uso de antihistamínicos en los que declaraban tener fiebre del heno (10). Estos informes podrían diferir de los resultados actuales debido a la definición del uso de antihistamínicos a largo plazo en el estudio actual o a las diferencias en el uso de estos fármacos entre las distintas poblaciones del estudio. En el informe de Wigertz et al. (10), el 51% de los controles que declararon tener fiebre del heno tomaron antihistamínicos en comparación con el 48% de los casos. En nuestro estudio, el 28% de los controles que declararon antecedentes de asma o alergias tomaban antihistamínicos con regularidad, en comparación con el 48% de los casos.
Nuestros hallazgos apoyan una asociación positiva para el glioma en adultos que eran usuarios de antihistamínicos a largo plazo. Aunque hubo una débil correlación (ρ = 0,2438) entre los antecedentes de asma o alergias y el uso de antihistamínicos, la inclusión de un término de interacción (P = 0,02) en nuestro modelo no alteró significativamente los efectos principales de los otros términos. Además, la adición de asma o alergias a un modelo de efectos principales modificó el efecto del uso de antihistamínicos, y el mayor efecto en el análisis estratificado se observó entre los que informaron de antecedentes de asma o alergias y del uso a largo plazo de antihistamínicos.
Los estudios han informado de un efecto protector de las alergias o el asma en el desarrollo de varios cánceres, incluidos los gliomas (20). En estudios de casos y controles y de cohortes de los Estados Unidos (1, 3, 9), Europa (5-8, 10) y Australia (2, 4) se han notificado reducciones del riesgo de glioma del 30% al 50% (similares a nuestros resultados actuales) entre las personas con antecedentes de alergias o asma. Wiemels et al. (21) informaron de que los niveles de inmunoglobulina E, una medida de la respuesta alérgica, eran más bajos en los casos de glioma en adultos que en los controles (odds ratio, 0,37) y que las alergias de aparición temprana (antes de los 13 años) tenían más probabilidades de estar relacionadas con la inmunoglobulina E que las alergias de aparición tardía. Un estudio sugiere un mayor apoyo a una asociación protectora con el asma al informar de que, en comparación con los controles, los casos tenían menos probabilidades de ser portadores de polimorfismos en los genes IL4RA e IL13 que aumentan el riesgo de asma y más probabilidades de ser portadores de polimorfismos que disminuyen el riesgo de asma (11). Sin embargo, estos resultados no se reprodujeron cuando los autores repitieron su análisis en un conjunto de datos más amplio (12), y Turner et al. (22) no pudieron mostrar diferencias en la mortalidad por tumores cerebrales entre una cohorte de personas que padecían asma y fiebre del heno en los Estados Unidos.
En una línea similar, Wrensch et al. (23) informaron de una reducción del 40% al 60% en el riesgo de glioma asociado a los antecedentes de varicela o herpes. Nosotros mostramos una reducción del 48% en el riesgo de glioma asociado a la infección por varicela. También descubrieron que los niveles medidos de anticuerpos de inmunoglobulina G contra el virus de la varicela-zóster eran mayores en los controles que en los casos (23). Nosotros demostramos que los autoinformes de lesiones herpéticas orales (virus del herpes simple) y de mononucleosis (virus de Epstein-Barr o citomegalovirus) también eran mayores entre los controles que entre los casos. Es concebible que la reactivación constante de estos herpesvirus pueda aumentar la vigilancia inmunitaria y explicar en parte la disminución del riesgo asociada a los antecedentes de infección.
El presente estudio se suma a un conjunto creciente de publicaciones que sugieren un papel cada vez mayor de la modulación del sistema inmunitario en la prevención o promoción de los gliomas. Reconocemos que se necesitan estudios adicionales para corroborar nuestros hallazgos para los antihistamínicos. Sin embargo, estos medicamentos atraviesan la barrera hematoencefálica y pueden tener efectos sedantes significativos. Los receptores de histamina H1 a los que se dirigen estos fármacos se encuentran en las células gliales y se ha demostrado que estimulan la proliferación de forma dependiente del receptor (24). Además, la activación constitutiva de los receptores H1 desencadena numerosas vías de inflamación, como el factor nuclear κB y el ácido araquidónico, que conducen a la producción de prostaglandinas, leucotrienos y citoquinas (25). Estas sustancias, a su vez, podrían impulsar la inflamación incluso en presencia de antihistamínicos. Además, se ha demostrado que la propia histamina presenta un comportamiento tanto inmunoestimulador como supresor cuando interactúa con el receptor H1 (26). Esto puede explicar el riesgo observado en el presente estudio por el uso de compuestos que interfieren con la actividad normal del receptor H1. Por último, un informe demostró que las células de melanoma ricas en receptores H1 sufren un intenso daño en el ADN y apoptosis en presencia de antihistamínicos (27). Estos mecanismos podrían ser importantes para las células gliales que albergan altas concentraciones de receptores H1.
Hasta donde sabemos, éste es el primer informe que investiga la asociación entre el glioma en adultos y el uso de antihistamínicos en una población estadounidense y que examina los efectos conjuntos de la alergia o el asma con el uso de antihistamínicos. Una de las principales limitaciones del presente estudio es la naturaleza autodeclarada de los medicamentos. Además, la mayoría de nuestros controles fueron entrevistados por teléfono, mientras que el método de entrevista se dividió para los casos. Esto podría introducir algún sesgo de información; sin embargo, las tasas de respuesta a las preguntas sobre la medicación fueron similares en ambos grupos independientemente del método de entrevista. Tampoco preguntamos sobre tipos específicos de alergias, ni recogimos datos sobre la dosis o la indicación de uso. En futuros estudios, recopilaremos datos detallados sobre estos aspectos de uso para permitir una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes de los antihistamínicos en el riesgo de glioma y para comprender mejor las diferencias en el uso de estos fármacos entre los alérgicos de nuestra población de estudio.
Otra limitación de nuestro estudio es la incapacidad de contabilizar adecuadamente el tiempo transcurrido entre el inicio del uso de antihistamínicos y el diagnóstico de glioma. Se instruyó a los casos para que informaran de los fármacos tomados antes de los 6 meses anteriores a su diagnóstico; sin embargo, esto podría ser difícil de recordar para ellos. Por otra parte, los antihistamínicos no son fármacos habituales para el alivio de los síntomas comúnmente asociados a la presentación de un tumor cerebral (por ejemplo, convulsiones, somnolencia, debilidad de las extremidades y cambios en la visión, el habla, la personalidad o la memoria). Por lo tanto, el inicio del uso de antihistamínicos como resultado de un glioma no diagnosticado es poco probable. Varios estudios epidemiológicos corroboran la implicación de los factores inflamatorios en el desarrollo del glioma; sin embargo, los mecanismos son todavía poco conocidos debido a la dificultad de estudiar tumores tan raros. Actualmente estamos trabajando para reunir datos con otros investigadores para examinar estas cuestiones más de cerca.