William Starke Rosecrans nació el 6 de septiembre de 1819 en el condado de Delaware, Ohio. El padre de William, Crandall Rosecrans, sirvió a las órdenes de William Henry Harrison en la Guerra de 1812. Aunque tuvo poca educación formal de niño, Rosecrans era considerado estudioso e inteligente. Debido a que su familia tenía recursos financieros limitados, buscó ser nombrado en la Academia Militar de los Estados Unidos.
Rosecrans ingresó en West Point en 1838. Durante su estancia allí se ganó el apodo de «Rosy», que le acompañaría el resto de su vida. En 1842 se graduó en quinto lugar de una clase de 56, terminando por delante de varios futuros generales de la Guerra Civil, como John Pope, Abner Doubleday, D.H. Hill y James Longstreet. En 1843, Rosecrans se casó con Anna Elizabeth Hegeman, con quien acabaría teniendo al menos cinco hijos. En 1845 se convirtió al catolicismo.
La carrera militar de Rosecrans antes de la guerra fue poco notable. Después de ayudar en la construcción de defensas costeras en Virginia, fue trasladado de nuevo a West Point, donde enseñó varias asignaturas desde 1843 hasta 1847. A diferencia de muchos de sus compañeros, Rosecrans nunca sirvió en México. Tras dejar West Point, sirvió en múltiples proyectos de ingeniería por todo Estados Unidos. En 1851 fue rechazado para un puesto en el Instituto Militar de Virginia en favor de Thomas J. Jackson.
Rosecrans renunció al ejército debido a su mala salud en 1854, dejando el ejército como teniente primero. Aunque ninguna de sus actividades civiles antes de la guerra fue especialmente lucrativa, Rosecrans obtuvo varias patentes durante este periodo. En 1859, una lámpara de aceite experimental explotó, infligiendo a Rosecrans graves quemaduras en la cara. Aunque el daño estaba cubierto por su barba, las cicatrices le hacían parecer que sonreía constantemente.
Poco después del bombardeo rebelde de Fort Sumter, Rosecrans se unió al personal de George B. McClellan. En junio de 1861 fue nombrado Coronel de la 23ª Infantería de Ohio y ascendido a General de Brigada del Ejército Regular (con su rango retrocedido al 16 de mayo). En el verano de 1861, Rosecrans sirvió a las órdenes de McClellan durante la exitosa campaña de la Unión en el oeste de Virginia, lo que allanó el camino para la formación del estado de Virginia Occidental en 1863. Después de que McClellan fuera llevado al este para tomar el mando del Ejército del Potomac, Rosecrans recibió el mando de las fuerzas de la Unión en la región.
Aunque Rosecrans era un comandante eficaz, personalmente valiente y popular entre sus hombres, a veces era difícil llevarse bien con él. Un contemporáneo escribió que «para los que estaban por encima de él siempre era puntilloso, a menudo irritable y a veces deplorablemente indiscreto».
En mayo de 1862 Rosecrans fue trasladado al Teatro del Oeste y puesto a cargo de un ala del Ejército del Mississippi de John Pope durante el Sitio de Corinth. Rosecrans sustituyó a Pope después de que éste fuera llevado al Teatro del Este en el verano de 1862. El oficial superior de Rosecrans era el general de división Ulysses S. Grant, que comandaba todas las fuerzas de la Unión en el oeste de Tennessee y sus alrededores. Rosecrans condujo a sus tropas a duras victorias el 19 de septiembre en Corinth, Mississippi, y el 3 y 4 de octubre en Iuka, Mississippi. Sin embargo, su incapacidad para perseguir agresivamente a los confederados en retirada después de la batalla de Corinth se ganó la ira del general Grant.
Después de sus victorias en Iuka y Corinth, Rosecrans fue enviado a Kentucky para sustituir a Don Carlos Buell como comandante del Ejército de Cumberland. Al frente de su nuevo comandante, el Ejército del Cumberland luchó contra el Ejército de Tennessee de Braxton Bragg hasta un punto muerto en la batalla de Stones River desde el 31 de diciembre de 1862 hasta el 2 de enero de 1863. La victoria de Rosecrans fue un punto brillante muy necesario en un invierno sombrío para la causa de la Unión.
A pesar de la fuerte presión del presidente Lincoln, Rosecrans se abstuvo de avanzar durante los siguientes seis meses. Finalmente, a finales de junio, Rosecrans inició una ofensiva bien ejecutada que obligó a los confederados a abandonar la vital ciudad de Chattanooga, en Tennessee, y a retirarse hacia Georgia. No obstante, el ejército de Bragg permaneció intacto, ya que Rosecrans se centró en capturar territorio en lugar de destruir las fuerzas enemigas. El 19 y 20 de septiembre, Bragg contraatacó cerca de Chickamauga Creek. En una de las pocas batallas en las que la Unión fue superada en número, el Ejército Confederado de Tennessee asestó un golpe aplastante al Ejército de Cumberland, haciendo que Rosecrans huyera de vuelta a Chattanooga, donde las fuerzas federales fueron rápidamente asediadas.
Después del desastre de Chickamauga, Grant, que había sido promovido recientemente al mando general de las fuerzas de la Unión en el oeste, optó por relevar a Rosecrans del mando, sustituyéndolo por el general de división George Thomas. De camino a Chattanooga para evaluar la situación, Grant se encontró con Rosecrans, que iba de regreso al norte. Grant escribió más tarde: «mantuvimos una breve entrevista, en la que describió muy claramente la situación en Chattanooga, e hizo algunas excelentes sugerencias sobre lo que debía hacerse. Lo único que me sorprende es que no las haya llevado a cabo». Por su parte, Rosecrans permaneció resentido con Grant durante el resto de su vida, culpándole de su caída en desgracia. Escribió a su amigo James Garfield: «Considero que mi situación actual es un ultraje a la justicia que tiene pocos paralelos en esta o cualquier otra guerra. Pero soy un firme creyente en la caída final de la iniquidad».
Aunque comandó las fuerzas de la Unión en Missouri en 1864, Rosecrans no desempeñó un papel importante en las operaciones de la Unión durante el resto de la guerra. En 1867 renunció a su cargo en el Ejército. Un año más tarde fue nombrado por el presidente Andrew Johnson como ministro de los Estados Unidos en México, cargo que desempeñó durante un año.
Rosecrans pasó gran parte de su vida de posguerra en California. En 1880 fue elegido al Congreso como demócrata. Representó al primer distrito de California durante dos mandatos, desde 1881 hasta 1885. Durante su estancia en la Cámara de Representantes, Rosecrans se opuso a un proyecto de ley para proporcionar una pensión a su antiguo rival, Ulysses S. Grant, que en ese momento estaba casi en la indigencia y muriendo de cáncer de garganta. La legislación fue aprobada a pesar de las objeciones de Rosecrans.
Rosecrans murió el 11 de marzo de 1898. Inicialmente fue enterrado en el cementerio de Rosedale en Los Ángeles, California. En 1902 su cuerpo fue reinterpretado en el Cementerio Nacional de Arlington.