Aflibercept

Aflibercept je rozpustný návnadový receptor, který váže vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A), VEGF-B a placentární růstový faktor (PIGF) s větší afinitou než nativní receptory těla. Nazývá se návnadový receptor, protože VEGF se neváže na své původní receptory a mylně se váže s afliberceptem, čímž snižuje aktivitu VEGF.

VEGF-A je biochemický signální protein, který podporuje angiogenezi v celém těle a v oku. Tím, že aflibercept snižuje aktivaci nativních receptorů VEGF-A, snižuje následný růst nových cév.

VEGF je členem skupiny růstových faktorů odvozených od krevních destiček (PDGF). Rodinu genů VEGF tvoří VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D a placentární růstový faktor (PlGF), který se nachází na chromozomu 6p12. Vazba VEGF s jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a růstu nových cév, a proto hraje klíčovou roli v angiogenezi. Růst a vývoj nových cév jsou mimořádně složité a koordinované procesy, které vyžadují kaskádu aktivace receptorů. V této kaskádě představuje VEGF počáteční a kritický krok omezující rychlost fyziologické angiogeneze. O kritické roli VEGF v angiogenezi svědčí skutečnost, že ztráta jediné alely VEGF může vést k defektní vaskularizaci.

Existuje devět izoforem VEGF-A: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 a VEGF206. Nejrozšířenější izoformou nalezenou v oku je VEGF165. VEGF165 je vylučovaný homodimerický 45-kDa glykoprotein vázaný na heparin, jehož významná část je vázána na povrch buněk. VEGF aktivuje endotelové buňky tím, že váže endotelové receptory VEGFR-1 (Flt-1) a VEGFR-2 (KDR), které následně aktivují intracelulární signální transdukční kaskády. Předpokládá se, že za signalizaci VEGF v angiogenezi je zodpovědný především VEGFR-2.

Hladiny VEGF-A byly zjištěny zvýšené ve sklivci u pacientů s neovaskulární (vlhkou) věkem podmíněnou makulární degenerací (AMD),diabetickým makulárním edémem a okluzí sítnicové žíly. Choroidální neovaskularizace (CNV) u AMD může být vyvolána několika událostmi, jako je hromadění vedlejších produktů metabolismu lipidů, oxidační stres, snížení průtoku krve choriovými klky a změny v Bruchově membráně. Bylo prokázáno, že hypoxie indukuje transkripci genu VEGF. Jako odpověď na metabolické potíže produkují retinální pigmentový epitel (RPE) a tkáň sítnice různé faktory, zejména VEGF, které indukují proliferaci CNV. Bylo prokázáno, že VEGF je chemoatraktantem pro prekurzory endoteliálních buněk, což způsobuje CNV na myších modelech. VEGF také zabraňuje apoptóze endoteliálních buněk. VEGF navíc podporuje produkci metaloproteinázy endoteliálními buňkami, což způsobuje degradaci tkáně, která usnadňuje invazi nových cév. VEGF je silným agonistou cévní propustnosti, což způsobuje cévní únik a makulární edém. Placentární růstový faktor (PIGF) může působit synergicky s VEGF, což přispívá k zánětu cév a infiltraci leukocytů. Předpokládá se, že VEGF způsobuje zvýšenou cévní propustnost tvorbou fenestrací v mikrovaskulárním endotelu. Dále bylo prokázáno, že VEGF u myší zvyšuje adhezi leukocytů k ICAM-1, čímž podporuje cévní propustnost a neperfuzi kapilár. Na základě toho má inhibice aktivity VEGF zásadní význam pro léčbu makulárního edému a prevenci progresivní kapilární neperfuze, zejména u diabetické retinopatie a okluze sítnicových žil.

Mechanismus účinku

Aflibercept je fúzní protein o velikosti 115 kDa. Skládá se z páteře IgG fúzované s extracelulárními sekvencemi receptorů VEGF lidského VEGFR1 a VEGFR2. Jako rozpustný návnadový receptor váže VEGF-A s větší afinitou než jeho přirozené receptory. V experimentálním modelu byla disociační konstanta afliberceptu v rovnovážném stavu (Kd, nepřímo úměrná vazebné afinitě) pro VEGF-A165 0,49 pM ve srovnání s 9,33 pM a 88,8 pM pro experimentální nativní VEGFR1 a VEGFR2. Vysoká afinita afliberceptu k VEGF zabraňuje následné vazbě a aktivaci nativních receptorů VEGF. Snížení aktivity VEGF vede ke snížení angiogeneze a cévní permeability. Inhibice PIGF a VEGF-B může rovněž napomoci léčbě angiogenních stavů. PIGF je spojován s angiogenezí a může být zvýšen u různých stavů, například u vlhké formy AMD. Nadměrná exprese VEGF-B byla nedávno spojena s rozpadem krevní a sítnicové bariéry.Inhibice VEGF-A, VEGF-B a PIGF tak může přispět k účinnosti afliberceptu.

Aflibercept má unikátní vazebné působení a váže se na obě strany dimeru VEGF a vytváří inertní komplex 1:1, označovaný také jako past na VEGF. Aflibercept je navíc jediným lékem ve své třídě, který se váže na PIGF-2.

Indikace k použití

Oftalmologie

Intravitreální injekce afliberceptu (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) byly schváleny FDA v roce 2011 pro léčbu neovaskulární (vlhké) věkem podmíněné makulární degenerace (AMD) na základě dvou rozsáhlých klinických studií. Od té doby byl schválen také pro makulární edém po okluzi sítnicové žíly (RVO), diabetický makulární edém (DME) a nejnověji pro diabetickou retinopatii (DR) u pacientů s DME.

Onkologie

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, vyvinutý ve spolupráci se společností Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) v kombinaci s 5-flourouracilem, leukovorinem, irinotekanem-(FOLFIRI) je indikován u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC), který je rezistentní na režim obsahující oxaliplatinu nebo po něm došlo k progresi. Ziv-aflibercept obsahuje stejný protein (účinné léčivo) jako aflibercept, ale je speciálně připraven k injekčnímu podání ve formě intravenózní infuze. Ziv-aflibercept není určen k oftalmologickému použití, protože osmolarita přípravku ziv-aflibercept je výrazně vyšší než osmolarita intravitreální injekce afliberceptu. Intravitreální ziv-aflibercept byl však s úspěchem používán u více očních stavů s přijatelným bezpečnostním profilem.

Intravitreální injekce afliberceptu: Schválená dávka intravitreální injekce afliberceptu (IAI) je 2,0 mg v 0,05 ml. Doporučené dávkovací schéma a frekvence se liší podle indikace onemocnění:

• Neovaskulární (vlhká) věkem podmíněná makulární degenerace (AMD) – Doporučená dávka afliberceptu je 2 mg (0,05 ml nebo 50 mikrolitrů) podávaná intravitreální injekcí každé 4 týdny (měsíčně) po dobu prvních 12 týdnů (3 měsíců), poté 2 mg (0,05 ml) intravitreální injekcí jednou za 8 týdnů (2 měsíce).
• Makulární edém po okluzi retinální žíly (RVO) – Doporučená dávka afliberceptu je 2 mg (0,05 ml nebo 50 mikrolitrů) podávaná intravitreální injekcí jednou za 4 týdny (měsíčně)
• Diabetický makulární edém (DME) a diabetická retinopatie (DR) u pacientů s DME- Doporučená dávka afliberceptu je 2 mg (0,05 ml nebo 50 mikrolitrů) podávaná intravitreální injekcí jednou za 4 týdny (měsíčně).05 ml nebo 50 mikrolitrů) podávaná intravitreální injekcí každé 4 týdny (měsíčně) po dobu prvních 5 injekcí, následně 2 mg (0,05 ml) intravitreální injekcí jednou za 8 týdnů (2 měsíce).

Aflibercept se obvykle podává transkonjunktivální intravitreální injekcí do zadního segmentu přes pars plana.

Aflibercept se dodává jako jedna sterilní skleněná lahvička na jedno použití o objemu 3 ml. Je určena k podání 0,05 ml 40 mg/ml. Měl by být uchováván v chladničce při teplotě 2-8 stupňů C. Neměl by být zmrazován ani používán po datu uvedeném na krabičce a štítku kontejneru.

Přehled údajů ze zásadních studií v oftalmologii

Věkem podmíněná makulární degenerace (neovaskulární s CNV) – VIEW 1 a VIEW 2 byly dvě prospektivní, multicentrické, dvojitě maskované, randomizované, aktivně kontrolované studie fáze 3 s paralelními skupinami, které hodnotily účinnost a bezpečnost různých dávek a dávkovacích režimů IAI ve srovnání s ranibizumabem v paradigmatu non-inferiority u vlhké AMD. Ve dvou studiích bylo randomizováno celkem 2 457 pacientů. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, kteří si zachovali zrak (definovaný jako ztráta méně než 15 písmen ETDRS) oproti výchozímu stavu po 52 týdnech. Pacienti byli sledováni po dobu 96 týdnů. Tabulka 1 shrnuje hlavní výsledky účinnosti ze studií VIEW 1 a VIEW 2.

Nežádoucí příhody

V průběhu 96. týdne studií VIEW 1 a VIEW 2 byly nejčastějšími očními nežádoucími příhodami (>10 % pacientů pro celou studovanou populaci) krvácení do spojivky, bolest oka, krvácení do sítnice a snížení zrakové ostrosti. Nejčastějšími závažnými neočními nežádoucími příhodami (>1 % pacientů pro celou studovanou populaci) byly pády, pneumonie, infarkt myokardu a fibrilace síní. Výskyt arteriálních tromboembolických příhod (ATE) definovaných podle kritérií APTC (Antiplatelet Trialists‘ Collaboration) byl 3,2 % u pacientů dostávajících ranibizumab a 3,3 % u pacientů dostávajících IAI. Celkově byly nežádoucí příhody málo časté a vyskytovaly se v podobné míře ve všech léčebných skupinách.

Diabetický makulární edém (DME) – VIVID a VISTA byly dvě prospektivní, multicentrické, dvojitě maskované, randomizované, laserem kontrolované studie fáze 3, které hodnotily účinnost a bezpečnost IAI ve srovnání s laserem u pacientů s DME. Do obou studií bylo randomizováno celkem 872 pacientů. Primárním cílovým ukazatelem studií VIVID a VISTA byla průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu měřená pomocí písmenného skóre ETDRS. Pacienti byli sledováni celkem 148 týdnů. Tabulka 2 shrnuje hlavní výsledky účinnosti obou studií.

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u > 10 % pacientů užívajících IAI do 100. týdne, bylo krvácení do spojivky, katarakta a bolest očí. Výskyt neočních nežádoucích účinků byl mírně vyšší u některých příhod v kombinované skupině s IAI (např. anémie a cerebrovaskulární příhoda) a u jiných ve skupině s laserem (např. akutní infarkt myokardu a akutní srdeční selhání) bez zjevného obecného trendu. Arteriální tromboembolické příhody definované podle kritérií APTC se vyskytovaly v podobné míře ve všech skupinách léčených IAI a v kontrolní skupině s laserem.

Diabetická retinopatie (DR) u pacientů s DME – Ve studiích VIVID a VISTA bylo hodnoceno skóre závažnosti diabetické retinopatie (DRSS) pacientů na začátku a poté přibližně každých 6 měsíců po dobu trvání studie. Podíl pacientů, u nichž došlo ke zlepšení DRSS o > 2 stupně po 100 týdnech, byl zahrnut jako sekundární koncový ukazatel studií. Ve studii VIVID se 29,3 % pacientů zlepšilo alespoň o 2 stupně ETDRS-DRSS oproti výchozímu stavu při podávání přípravku IAI 2 mg q4 týdny a 32,6 % při podávání přípravku IAI 2 mg q8 týdnů ve srovnání s 8,2 % v kontrolní skupině s laserem. Ve skupině VISTA se 37,1 % pacientů zlepšilo alespoň o 2 stupně na ETDRS-DRSS oproti výchozí hodnotě při podávání Q4 týdny a 37,1 % při podávání Q8 týdny ve srovnání s 15,6 % v kontrolní skupině s laserem.

Makulární edém způsobený okluzí retinální žíly (RVO)

Makulární edém způsobený centrálním RVO (CRVO) – COPERNICUS a GALILEO byly dvě prospektivní, multicentrické, dvojitě maskované, randomizované, zdánlivě kontrolované studie fáze 3, které hodnotily účinnost a bezpečnost měsíčního (2 mg q4 týdny) IAI ve srovnání se zdánlivým podáváním u pacientů s CRVO. Ve dvou studiích bylo randomizováno celkem 361 pacientů. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu získali alespoň 15 písmen BCVA. Tabulka 3 shrnuje klíčové výsledky účinnosti obou studií.

Nežádoucí příhody

Do 52. týdne ve studii COPERNICUS byly nejčastějšími očními nežádoucími příhodami v rameni IAI krvácení do spojivky, bolest oka a makulopatie. Nejčastější oční nežádoucí příhodou v rameni sham/IAI v průběhu 52. týdne byl zvýšený nitrooční tlak. Ve studii GALILEO byly v průběhu 24. týdne nejčastějšími očními nežádoucími příhodami hlášenými u očí léčených IAI bolest očí, zvýšený nitrooční tlak a krvácení do spojivky. Od 24. týdne do 52. týdne ve studii GALILEO byly nejčastějšími očními nežádoucími příhodami zhoršení makulárního edému, zvýšení IOP a snížení zrakové ostrosti. V 52. týdnu studie COPERNICUS byly nejčastějšími neočními nežádoucími příhodami v obou ramenech studie hypertenze a infekce horních cest dýchacích, zatímco ve studii GALILEO byla nejčastější neoční nežádoucí příhodou v 52. týdnu v obou ramenech studie nazofaryngitida. Arteriotrombotické příhody definované APTC byly vzácné a vyskytovaly se s podobnou četností v ramenech IAI a předstírané studie v 52. týdnu studie COPERNICUS i GALILEO.

Makulární edém způsobený větvenou RVO (BRVO) – VIBRANT byla prospektivní, multicentrická, dvojitě maskovaná, randomizovaná, laserem kontrolovaná studie fáze 3, která hodnotila účinnost a bezpečnost měsíční (2 mg q4 týdně) IAI ve srovnání s laserem u pacientů s BRVO. Celkem bylo randomizováno 183 pacientů. Primárním cílovým ukazatelem studie VIBRANT byl podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu získali alespoň 15 písmen ETDRS v BCVA. Tabulka 4 shrnuje hlavní výsledky účinnosti ve 24. a 52. týdnu studie VIBRANT.

Nežádoucí příhody

V týdnu 52 bylo nejčastější oční nežádoucí příhodou ve skupinách léčených IAI a laserem krvácení do spojivky. Míra výskytu neokulárních nežádoucích příhod byla vyšší ve skupině IAI ve srovnání s kontrolní skupinou laserové léčby. Zápal plic, anémie a dehydratace byly jedinými závažnými nežádoucími příhodami, které se vyskytly u dvou nebo více pacientů v obou větvích studie. V kontrolní laserové skupině se vyskytly 2 arteriotromboembolické příhody (ATE) definované APTC, ve skupině IAI se nevyskytla žádná ATE.

Upozornění, bezpečnost a opatření při očním použití

Byla zaznamenána tři závažná upozornění a opatření: 1) Po intravitreální injekci, včetně intravitreální injekce afliberceptu, byla ve vzácných případech hlášena endoftalmitida a odchlípení sítnice. 2) Do 60 minut po intravitreální injekci, včetně intravitreální injekce afliberceptu, bylo hlášeno akutní zvýšení nitroočního tlaku. 3) Po intravitreálním podání inhibitorů VEGF, včetně intravitreální injekce afliberceptu, byly ve vzácných případech hlášeny arteriální tromboembolické příhody. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (>5 %) patří krvácení do spojivky, bolest oka, katarakta, plavání ve sklivci, zvýšení nitroočního tlaku a odchlípení sklivce.

Po použití všech intravitreálních anti-VEGF léčivých přípravků byla hlášena bakteriální endoftalmitida. Velké retrospektivní přehledy ukazují, že míra výskytu infekce u intravitreálních anti-VEGF léků se pohybuje mezi 0,022 % a 0,16 %.

Srovnání a porovnání

Intravitreální aflibercept, bevacizumab a ranibizumab se běžně používají k léčbě různých onemocnění sítnice. Zde jsou uvedeny některé klíčové oblasti srovnání.

Jak již bylo uvedeno, aflibercept je 115 kDa rozpustný decoy receptor, který váže VEGF-A a PIGF s větší afinitou než jejich přirozené receptory a inhibuje následnou vazbu a aktivaci receptorů VEGF. Bevacizumab a ranibizumab jsou naproti tomu monoklonální protilátka, respektive fragment protilátky, které se vážou na rozpustný VEGF a inhibují jeho vazbu na receptory na povrchu endoteliálních buněk.

Aflibercept má ve srovnání s bevacizumabem a ranibizumabem jedinečný vazebný účinek. Váže se na obě strany dimeru VEGF a vytváří inertní komplex v poměru 1:1. Na obou stranách dimeru VEGF vytváří inertní komplex. Ranibizumab se také váže na jednu molekulu VEGF, ale pouze na jedné straně. Bevacizumab se naopak může vázat na více molekul VEGF. Aflibercept je jedinečný svou schopností vázat se na více izoforem VEGF-A. In-vitro srovnání těchto tří inhibitorů VEGF ukázalo, že aflibercept má nejvyšší afinitu, a to s významným rozdílem (94násobnou), k VEGF-A165. Kromě toho se aflibercept jako jediný lék vázal na PIGF-2.

Odhadovaný poločas na základě matematického modelování ukázal, že aflibercept má intravitreální poločas 7,13 dne ve srovnání s intravitreálním poločasem ranibizumabu 4,75 dne a bevacizumabu 8,25 dne.

Výskyt závažných systémových nežádoucích účinků je u všech 3 léků vzácný, konkrétně byl zjištěn podobný výskyt arteriotrombotických příhod a úmrtí u všech 3 léků.

Aflibercept byl schválen pro oční použití v roce 2011. Ranibizumab byl schválen v červnu 2006. Off-label použití intravenózního přípravku bevacizumabu bylo sestaveno pro intravitreální cestu při léčbě očních poruch přibližně v polovině roku 2005.

Protokol T: Srovnávací studie účinnosti intravitreálního afliberceptu, bevacizumabu nebo ranibizumabu u DME

Protokol T sítě pro klinický výzkum diabetické retinopatie (DRCR) je dvouletá randomizovaná studie, multicentrická klinická studie na 89 pracovištích ve Spojených státech, která hodnotí bezpečnost a účinnost intravitreálního afliberceptu, bevacizumabu a ranibizumabu u pacientů s DME s centrálním postižením a zrakovou ostrostí (ZO) 20/32 až 20/320. Tato nezávislá studie byla podpořena Národním institutem zdraví (NIH) a byla první randomizovanou klinickou studií srovnávající tyto tři anti-VEGF léky v jakékoli indikaci. Do studie bylo zařazeno 660 pacientů. Primárním koncovým ukazatelem byla průměrná změna zrakové ostrosti oproti výchozí hodnotě po jednom roce.

Výsledky ukázaly, že všechny tři léky byly bezpečné a účinné. V prvním roce pro primární cílový ukazatel prokázal intravitreální aflibercept významně větší zlepšení zrakové ostrosti ve srovnání s bevacizumabem i ranibizumabem, zejména u pacientů s horší zrakovou ostrostí. V této studii byly prospektivně vymezeny podskupiny na základě zrakové ostrosti 20/40 nebo lepší a 20/50 nebo horší (předem definované podskupiny). Ve skupině s viděním 20/40 nebo lepším nebyl mezi třemi léky zjištěn statisticky významný rozdíl. Ve skupině s viděním 20/50 nebo horším vykazoval intravitreální aflibercept statisticky významně lepší výsledky zrakové ostrosti při měsíčních injekcích. Ve skupině intravitreálního afliberceptu bylo zaznamenáno méně injekcí (o jednu injekci za rok méně) a laserových fotokoagulačních zákroků. Oční a systémové nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností u všech 3 skupin (žádné statisticky významné rozdíly v klíčových ukazatelích bezpečnosti).

Srovnání nákladů

Jednorázová dávka intravitreálního afliberceptu (~1 850 USD/dávka) je cenově srovnatelná s ranibizumabem (~1 950 USD/dávka pro 0,5mg dávku), i když je výrazně dražší než složený bevacizumab (~50 USD/dávka). Nicméně léčebné schéma schválené FDA pro intravitreální aflibercept u DME a AMD uvádí méně injekcí v průběhu času ve srovnání s léčebnými schématy schválenými FDA pro ranibizumab.

Všechny tři léky jsou považovány za bezpečné a účinné pro léčbu neovaskulární (vlhké) věkem podmíněné makulární degenerace (AMD), makulárního edému po okluzi sítnicové žíly (RVO), diabetického makulárního edému (DME) a nejnověji i diabetické retinopatie (DR) u pacientů s DME. Všechny tři léky jsou široce používány v USA i po celém světě.

Poděkování

Původní autor: Christian Swinney B.A. a Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Další zdroje

.