Na začátku roku 1988 se Walker připojila k hereckému obsazení denní telenovely Santa Barbara stanice NBC a hrála Andreu Bedford. Později téhož roku se začala objevovat v hlavním vysílacím čase. Během televizní sezóny 1989-90 hrála hlavní ženskou roli v krátce vysílaném kriminálním seriálu stanice NBC True Blue. Později hostovala v seriálech Matlock, L.A. Law a Tales from the Crypt. V roce 1991 si zahrála v televizním filmu stanice NBC Perry Mason a případ osudové módy jako prohnaná dcera postavy Diany Muldaurové. V roce 1993 si zahrála po boku Billyho Campbella v krátce vysílaném komediálním dramatu stanice ABC Moon Over Miami.
V roce 1992 si Walkerová zahrála hlavní ženskou roli po boku Jeana-Clauda Van Damma v akčním sci-fi filmu Univerzální voják režiséra Rolanda Emmericha. Později téhož roku si zahrála nevrlou spolubydlící Sheily Kelleyové v romantické komedii Camerona Crowea Singles. Její první hlavní role byla v thrilleru When the Bough Breaks z roku 1994. V roce 1995 hrála vedlejší role v kasovním trháku Sandry Bullockové Zatímco jsi spal a v propadáku Andyho Garcíi Krást hodně, krást málo. V následujícím roce si Walkerová zahrála po boku Shaquilla O’Neala ve fantasy komedii Kazaam.
V roce 1996 byla Walkerová obsazena do hlavní role doktorky Samanthy Watersové v kriminálním seriálu stanice NBC Profiler, za kteroužto roli získala v roce 1998 nominaci na cenu Saturn pro nejlepší televizní herečku a cenu Satellite pro nejlepší herečku – televizní seriál drama. V roce 1996 byla zařazena mezi „40 nejúchvatnějších lidí v televizi“ časopisu People. Walkerová hrála hlavní roli v prvních třech sezónách, ale na podzim roku 1999 seriál opustila. V poslední sezóně seriálu ji nahradil Jamie Luner jako nový profiler. Později v roce 1999 si Walkerová zahrála po boku Steva Zahna v komedii Happy, Texas a ztvárnila hlavní roli v televizním filmu stanice Lifetime If You Believe.
V roce 2002 se Walkerová vrátila, aby si zahrála a produkovala pilotní díl komedie stanice ABC s názvem My Wonderful Life, který však nebyl přijat. V roce 2005 vydala dokumentární film For Norman… Wherever You Are jako režisér a producent, který se promítal na několika filmových festivalech. Vrátila se na newyorská jeviště a účinkovala v několika mimobroadwayských inscenacích. V letech 2005-2010 Walkerová ztvárnila řadu hostujících rolí v televizi, například v seriálech Spací cela, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland a Law & Order:
V roce 2007 si Walker zahrál v seriálu HBO o sexuálních vztazích Řekni mi, že mě miluješ. Seriál byl po jedné sezóně zrušen. V roce 2009 si zahrála ve filmech Toe to Toe a Báječný svět po boku Matthewa Brodericka. V letech 2008 až 2010 měla Walkerová stálou roli agentky ATF June Stahlové, hlavní antagonistky v kriminálním seriálu stanice FX Sons of Anarchy.
V roce 2011 hrála Walkerová hlavní roli v policejním seriálu The Protector stanice Lifetime, který se točí kolem svobodné matky, která se snaží sladit svůj rodinný a profesní život detektiva z oddělení vražd losangeleské policie. Seriál byl po jedné sezóně zrušen. V roce 2014 hrála matku hlavní postavy Chyler Leighové v krátce vysílaném policejním seriálu stanice NBC Taxi Brooklyn. Jako režisérka a scenáristka celovečerního filmu debutovala snímkem Sex, smrt a bowling se Selmou Blair v hlavní roli. V roce 2015 byla obsazena do epizodních rolí v kriminálním dramatu Longmire stanice Netflix a v thrilleru Colony stanice USA Network.
.