Norman Reedus se narodil v Hollywoodu na Floridě Marianne a Normanu Reedusovým. Je italského (po babičce z otcovy strany), anglického, skotského a irského původu.
Normanův první film byl v hororovém thrilleru ‚Guillermo Del Toro‘ Mimic (1997), kde hrál postavu Jeremyho. Dále si zahrál ve filmech Plavovláska, Šest cest do neděle (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), Drbna, 8MM (1999), Americký gangster (2007), Hledaný hrdina (2008) a Moscow Chill. V roce 2005 si zahrál epizodní roli německého policisty ve filmu Christiana Alvarta Antibodies (2005). V roce 2008 si zahrál ve filmech _Red Canyon_ a Johna Hillcoata Triple Nine a Roberta Redforda The Conspirator
Norman je asi nejznámější rolí Murphyho MacManuse ve filmu The Boondock Saints (1999) po boku Seana Patricka Flaneryho a Willema Dafoea. Po Flaneryho boku si zahrál také v pokračování filmu The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
Od roku 2010 vystupuje jako Daryl Dixon v seriálu televize AMC The Walking Dead (2010). Tato postava původně nebyla ve stejnojmenné komiksové sérii, ale byla vytvořena speciálně pro Reeduse po jeho konkurzu na postavu Merla Dixona. Tvůrce komiksu The Walking Dead Robert Kirkman prohlásil, že se cítí „naprosto požehnaně, poctil seriál svou přítomností a způsobem, jakým přišel, převzal tuto roli a definoval Daryla Dixona. Normanovo ztvárnění postavy v první sérii hodně inspirovalo všechny scénáristy k tomu, co jsme s ním udělali ve druhé sérii. Rádi ho píšeme a nakonec s ním děláme skvělé věci.“