Mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK) je klíčovou signální dráhou u řady nádorů. Mutace v různých složkách dráhy MAPK – konkrétně BRAF – byly popsány u melanomu (50-60 %), kolorekta (10 %), štítné žlázy (30-50 %) a nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) (3 %), stejně jako u vlasatobuněčné leukémie (100 %). BRAF kóduje serin-threoninovou kinázu způsobující následnou aktivaci signalizace MAPK prostřednictvím fosforylace MEK 1 a 2 a následné fosforylace ERK 1 a 2.
Mutace v BRAF byly původně popsány v roce 2002, přičemž nejčastější mutací je V600E. Aktivující mutace v BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci BRAF, a tím i signální kaskády RAF-MEK-ERK, podporují buněčnou proliferaci a přežití a zároveň inhibují apoptózu, a tím podporují růst rakoviny.
Identifikace mutací BRAF v různých typech nádorů a objasnění jejich role jako řídicích mutací vedly k vývoji různých ATP-kompetitivních inhibitorů RAF. Vemurafenib a dabrafenib jsou dvě nejrozsáhleji hodnocené látky v této třídě.
Kromě BRAF byly pro inhibici dráhy MAPK hodnoceny také látky cílené na MEK a prokázaly aktivitu, zejména u melanomu. Na základě vědeckého zdůvodnění a účinnosti prokázané v klinických studiích jsou některé z těchto látek schváleny pro léčbu melanomu. Probíhá řada studií, které hodnotí jejich roli i u jiných nádorů – zejména u karcinomu plic, štítné žlázy a tlustého střeva, z nichž každý je podrobněji popsán níže.
Inhibitory BRAF a MEK u melanomu
Vysoká konstitutivní aktivita dráhy MAPK byla prokázána u většiny melanomů. Dosud bylo prokázáno, že BRAF a MEK jsou klinicky relevantními složkami této dráhy s prokázanou účinností látek cílených na BRAF a MEK.
Inhibitory BRAF u karcinomu plic
Mutace BRAF byly zaznamenány u 3 % nemalobuněčných karcinomů plic (NSCLC), pouze u podtypu adenokarcinomu NSCLC. Ačkoli jsou mutace BRAF vzácné, představují platný potenciální cíl, protože je k dispozici více inhibitorů kinázy RAF. Mutace BRAF V600E je hlášena u 2 % NSCLC.
Inhibitory BRAF a MEK u kolorektálního karcinomu
Mutace BRAF byla hlášena přibližně u 10-15 % kolorektálních karcinomů. Údaje rovněž podporují přítomnost mutací BRAF jako špatného prognostického faktoru a také jako potenciálního biomarkeru nedostatečné odpovědi na léčbu zaměřenou na EGFR u kolorektálního karcinomu divokého typu KRAS. Podobně jako u melanomu je i u kolorektálního karcinomu nejčastěji pozorovanou mutací v rodině serin-treoninových kináz RAF mutace BRAF V600E, ale na rozdíl od melanomu je odpověď na inhibitory BRAF u tohoto karcinomu omezená.
.