ÚVOD
Mezi pokroky v medikamentózní a chirurgické léčbě srdečního selhání v posledních desetiletích patří používání nových léků, srdeční resynchronizační terapie-defibrilátorů a komorových asistenčních zařízení, nicméně transplantace srdce zůstává i nadále metodou volby pro refrakterní případy.1-3 Nadšení, které se projevilo při první transplantaci provedené Christiaanem Barnardem v roce 1967, rychle opadlo kvůli častým pooperačním komplikacím a vysoké časné úmrtnosti spojené s rejekcí a infekcí. Zavedení cyklosporinu a dalších pokroků v 80. letech 20. století radikálně zlepšilo prognózu těchto pacientů a vedlo k prodloužení přežití a širokému používání této techniky.4 Mezinárodní a španělské registry ukazují, že medián přežití transplantovaných pacientů je v současné době o něco vyšší, a to 10 let, a přibližně 14 let u těch, kteří přežijí první rok, což je rok s nejvyšším výskytem komplikací.5,6
V nejstarších transplantačních programech začíná být v současné době početná skupina transplantovaných pacientů s dobou sledování delší než 20 let.7 Žádná velká série však dosud nepopsala žádného příjemce transplantátu s dobou sledování delší než 20 let. Existuje pouze malá kohorta8 , a proto nejsou dobře známy klinické charakteristiky spojené s prodlouženým přežitím. Funkční stav, kvalita života, komorbidity a výskyt a příčiny úmrtí v tomto období také nejsou dobře známy, přestože se jedná o důležité aspekty u pacientů, kteří dostávali imunosupresivní léky po dobu 20 let. Tato podskupina pacientů byla cílem naší studie.
METODY
Retrospektivní přehled byl proveden s využitím databází, anamnéz a anatomicko-patologických zpráv týkajících se pacientů, kterým byla v naší nemocnici transplantována srdce od září 1984 do května 2012. U parametrů týkajících se sledování těchto pacientů byl aktuální stav pacienta potvrzen telefonicky.
Pacienti v naší studii obdrželi transplantaci v období od září 1984 do května 1992. Pro tuto studii bylo přežití definováno jako doba do úmrtí nebo retransplantace z důvodu selhání štěpu. Z naší studie byli vyloučeni všichni pacienti, kteří obdrželi současně transplantaci srdce a plic, a také pacienti s retransplantací srdce, u nichž se v jiných studiích ukázalo, že mají významně odlišnou morbiditu a mortalitu než pacienti s transplantací srdce de novo. Všichni pacienti byli rozděleni do 3 skupin podle klinického průběhu: pacienti, kteří zemřeli do 1 roku (skupina A), obvykle z příčin souvisejících s operací a akutní rejekcí nebo infekčními komplikacemi, pacienti, kteří přežili první rok, ale nepřežili 20 let (skupina B), a pacienti, kteří přežili více než 20 let bez nutnosti retransplantace (skupina C). Poslední skupina byla předmětem naší studie a její charakteristiky jsou podrobně popsány. Srovnání se skupinou B bylo provedeno za účelem zjištění charakteristik souvisejících s dlouhodobým přežitím. Srovnávací skupina pacientů ze skupiny A nezahrnovala pacienty, kteří zemřeli v časné fázi po transplantaci, protože faktory spojené s časnou mortalitou byly zkoumány v mnoha studiích a nejsou zajímavé pro identifikaci faktorů spojených s velmi dlouhým přežitím u přeživších chirurgických pacientů.3,4
Imunosupresivní léčba u všech pacientů byla zahájena jako trojitá terapie cyklosporinem, azathioprinem a prednisonem. Většina pacientů dostávala indukční léčbu muromonabem (OKT3), zpočátku 2 týdny a po roce 1987 1 týden. Rutinní protokoly pro vysazení steroidů nebo jiných imunosupresiv se v naší nemocnici nepoužívaly, ačkoli po prvním roce byl zachován nízký práh pro vysazení léků způsobujících významné nežádoucí účinky.
Analyzovali jsme 62 proměnných týkajících se příjemců, dárců, postupů a událostí během sledování, což jsou stejné proměnné, které se používají ve španělském registru.6
Statistická analýza
V popisné analýze proměnných byly parametry s normálním rozložením popsány jako průměrná směrodatná odchylka a parametry s nenormálním rozložením byly popsány jako medián (rozmezí). Pro porovnání kvantitativních proměnných byl u proměnných s normálním rozdělením použit Studentův t test, v opačném případě neparametrické testy. Všechny kvalitativní proměnné byly porovnány pomocí χ2 testu a všechny míry přežití byly popsány pomocí Kaplanových-Meierových křivek.
S cílem určit charakteristiky spojené s přežitím>20 let byla provedena bivariační analýza, která zahrnovala charakteristiky příjemce, dárce a operace. Všechny proměnné souvisely s přežitím >20 let s hladinou významnosti PP
Výsledky
Od první transplantace srdce v roce 1984 do května 2012 bylo v naší nemocnici provedeno 761 transplantací srdce u 736 pacientů, z toho 25 retransplantací a 30 transplantací srdce a plic. Do křivky přežití po transplantaci srdce de novo v naší nemocnici bylo zahrnuto celkem 706 pacientů. Celková křivka přežití našeho souboru je znázorněna na obrázku 1. Aktuární míra přežití byla 75 % v 1 roce, 64 % v 5 letech, 53 % v 10 letech, 40 % v 15 letech a 26 % ve 20 letech.
Křivka přežití pacientů po transplantaci srdce z roku 1984.
Z celkem 183 transplantací provedených do května 1992 přežilo 39 pacientů, kteří jsou hlavním předmětem naší studie (obr. 2). Obecné charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1 a jsou porovnány s charakteristikami kontrolní skupiny, která zahrnovala 90 pacientů, kteří přežili první rok, ale zemřeli před dokončením 20 let sledování.
Průtokový diagram pro studovanou populaci.
Charakteristika pacientů přežívajících >20 nebo
| Charakteristika | 20-.přeživších (n=39) | Kontrolní osoby (n=90) | P |
| Věk, let | 35.2±13,6 | 46,5±12,7 | |
| Mužské pohlaví | 33 (84) | 83 (92.2) | .338 |
| BMI | 22±4,1 | 24,3±4,1 | .007 |
| Neshoda pohlaví | |||
| Shoda | 31 (79) | 63 (70) | .289 |
| Příjemce muž-dárce žena | 4 (10) | 20 (22.5) | .258 |
| Žena příjemce-muž dárce | 3 (7) | 6 (6,7) | .411 |
| Neshoda hmotnosti>20% | 15 (38) | 18 (23.7) | .079 |
| Porucha funkce ledvin | 7 (17) | 17 (20,7) | 1 |
| Diabetes mellitus závislý na inzulínu | 1 (2.5) | 4 (4,4) | 1 |
| Hypertenze | 4 (10) | 13 (15,1) | .58 |
| Sérologická skupina s rizikem cytomegaloviru | 2 (9.1) | 3 (5,9) | .63 |
| Aktivní kouření | 3 (7,6) | 10 (12,7) | .15 |
| Bývalý kuřák méně než 10 let | 3 (7.6) | 1 (1,3) | .16 |
| Nekuřák nebo bývalý kuřák >10 let | 33 (84) | 68 (86.1) | .78 |
| Inotropní léčba | 7 (18) | 29 (32.2) | .19 |
| Diagnostika před transplantací | |||
| Dilatační onemocnění srdce | 23 (59) | 24 (30) | .006 |
| Jiná etiologie | 16 (41) | 66 (70) | |
| Mechanická ventilace | 1 (2,5) | 13 (14,6) | .063 |
| Mechanická asistence | 35 (11) | 82 (8) | .788 |
| Historie mimotělního oběhu | 4 (10) | 24 (26.7) | .06 |
| Urgentní transplantace | 23 (59) | 33 (45,8) | .14 |
| Věk dárce, roky | 21,8±6,6 | 23.1±7,2 | .34 |
| BMI dárce | 23±3 | 23,3±3 | .72 |
| Příčina smrti dárce, TBI | 35 (89) | 71 (92.2) | .73 |
| Medián doby ischemie, min | 160 | 195 | .025 |
| Medián doby mimotělního oběhu, min | 101 | 119 | .206 |
BMI, index tělesné hmotnosti; TBI, traumatické poranění mozku.
Pokud není uvedeno jinak, hodnoty jsou vyjádřeny jako č. 1. (%) nebo průměr ± směrodatná odchylka.
Ve srovnání obou skupin vykazovaly statisticky významnou souvislost s přežitím >20 let následující proměnné: nižší věk a nižší index tělesné hmotnosti příjemce, dilatační kardiomyopatie jako předtransplantační diagnóza, anamnéza mimotělního oběhu a nižší doba ischemie během operace. Následující proměnné vykazovaly určité trendy, ale nedosáhly statistické významnosti: hmotnostní disproporce>20 % (pokud byl dárce mladší než příjemce) a mechanická ventilace. Ostatní zahrnuté proměnné, jako je vyšší věk dárce, diabetes mellitus v anamnéze, riziko cytomegaloviru (negativní příjemce a pozitivní dárce) a počet rejekcí v prvním roce po transplantaci, nebyly v naší sérii spojeny s nižším přežitím.
Proměnné s PTabulka 2). Konkrétně model identifikoval 2 proměnné: věk příjemce
Multivariační analýza
| Proměnná | Výskyt. | OR (95%CI) | P |
| Věk>45 let | 66 (51) | 3.9 (1.6-9.7) | .002 |
| Idiopatická kardiomyopatie | 47 (36) | 3,3 (1,4-7,8) | .012 |
95%CI, 95% interval spolehlivosti; OR, odds ratio.
Během průměrné doby sledování 30 měsíců zemřelo 6 z 39 příjemců s velmi dlouhou dobou přežití, což představuje přežití 84 % a průměrnou roční úmrtnost 6 %. Pouze 1 pacient byl ztracen ze sledování. Aktuární křivka přežití po 20 letech po transplantaci je znázorněna na obrázku 2. Z těchto úmrtí byla 3 úmrtí způsobena infekčními komplikacemi (pneumonie, septický šok v důsledku peritonitidy sekundárně způsobené perforací tlustého střeva a sepse neznámého původu), 2 úmrtí na nádorová onemocnění (rakovina plic a jazyka) a 1 úmrtí na srdeční selhání spojené s vaskulopatií alograftu.
V případě samostatnosti pacienta při vykonávání každodenních činností byla většina (82 %) z 33 pacientů, kteří přežili v době studie, zcela samostatná, zatímco 6 % bylo částečně závislých a 12 % bylo zcela závislých. Funkční omezení byla v polovině případů připisována osteomuskulárním onemocněním, zatímco ostatní byla způsobena cévními a neurologickými příčinami.
Během sledování byl zaznamenán výskyt běžných komplikací u transplantovaných pacientů. Pokud jde o infekční komplikace, 8 pacientů (20 %) bylo během období sledování hospitalizováno pro bakteriální infekce, především dýchacích cest, močových cest a měkkých tkání, a u dalších 10 (26 %) se vyskytly závažné virové infekce (4 v důsledku cytomegaloviru, 1 herpetická encefalitida způsobená virem herpes simplex 2, 3 případy planých neštovic zoster, 1 infekce hepatitidy B a 2 infekce hepatitidy C, z nichž u 1 byla komplikací cirhóza jater, která vyžadovala transplantaci jater, která byla úspěšná).
Celkem 38 % přeživších mělo nějaký druh zhoubného nádoru, především benigní nádory kůže (60 %), následovaly nádory solidních orgánů (jazyka, plic a jater) a pouze u 1 se vyskytl nádor krve.
Po 20 letech od transplantace se u většiny (84 %) pacientů vyskytlo chronické onemocnění ledvin s průměrnou odhadovanou glomerulární filtrací 59 ml/min. Celkem 36 % mělo 2. stadium renální insuficience, 48 % 3. stadium a 15 % 4. stadium. V době psaní tohoto článku nevyžadoval žádný pacient definitivní náhradu funkce ledvin. Kardiovaskulární rizikové faktory byly velmi časté: 94 % mělo hypertenzi, 87 % hyperlipidémii a 15 % diabetes mellitus.
Pacienti podstupovali každé 3 roky koronarografii podle našeho místního protokolu pro detekci vaskulopatie alograftu; ta byla často doplněna intravaskulárním ultrazvukem. Celkem 35 (89 %) pacientů vykazovalo určitý stupeň vaskulopatie alograftu, ačkoli většina (72 %) neměla žádné významné koronární léze. V případě pacientů s intravaskulárním ultrazvukovým vyšetřením bylo 27 % klasifikováno jako Stanfordova třída II, 11 % jako Stanfordova třída III a 58 % jako Stanfordova třída IV. K dnešnímu dni 3 z těchto příjemců vyžadovali perkutánní revaskularizaci (která v 1 případě selhala). Dva z nich měli systolickou dysfunkci štěpu s ejekční frakcí levé komory 40 %.
U devíti pacientů se vyskytly významné arytmie. Jeden z nich vyžadoval ablaci pro komorovou tachykardii a 8 (20 %) vyžadovalo někdy v průběhu klinického vývoje implantaci kardiostimulátoru pro symptomatickou bradyarytmii.
Obrázek 3 ukazuje výskyt hlavních komplikací ve skupině dlouhodobě přežívajících pacientů.
Komplikace během sledování 20 let po transplantaci srdce.
AV, vaskulopatie alograftu.
Z hlediska imunosuprese byla u většiny pacientů vysazena 1 nebo více složek původní trojkombinační léčby, takže 76 % pacientů bylo v době studie léčeno 2 léky. Nejčastější kombinací byl cyklosporin a kortikosteroid (13 pacientů ), dále cyklosporin a azathioprin (5 pacientů ), cyklosporin a mykofenolát mofetil (3 pacienti ), cyklosporin plus everolimus (2 pacienti ) a everolimus plus prednison (3 pacienti ). Jeden pacient dostával kombinaci takrolimu a mykofenolátu a další everolimus s mykofenolátem.
Cyklosporin byl obvykle měněn kvůli poruše funkce ledvin, azathioprin kvůli abnormalitám krevního obrazu (leukocytopenii) a kortikosteroidy kvůli opakovaným infekcím nebo metabolickým poruchám, jako je obtížně kontrolovatelný diabetes mellitus nebo osteoporóza. Pacienti se vzácnými infekcemi nebo malignitami se značnými následky byli nakonec převedeni na monoterapii.
DISKUSE
Pokroky zavedené v posledních desetiletích v léčbě a sledování pacientů po transplantaci srdce umožnily dosáhnout prodlouženého přežití.4-6 V současné době je míra 20letého přežití v národních a mezinárodních registrech >20 %, podobná 26 % uváděným v naší sérii.5,6 Stejně jako v případě mezinárodních registrů je počáteční mortalita pozorovaná v naší křivce pro současné standardy vysoká v důsledku relativní váhy zákroků provedených na počátku série v 80. a na počátku 90. let 20. století, ale snižuje se, pokud se berou v úvahu pouze nedávno operovaní pacienti. To je ovlivněno nejen křivkou učení, ale také pokroky v imunosupresi, profylaxi infekčních onemocnění a sledování a léčbě různých typů rejekce.
Z kvantitativního hlediska se mortalita po prvním roce stává stabilnější a míra úmrtnosti zůstává stabilní. Roční mortalita v našem souboru byla 2,5 %, ve španělském registru transplantací srdce 2,6 % a v registru Mezinárodní společnosti pro transplantace srdce a plic (ISHLT) 3,5 %.5,6 Pro srovnání, mortalita celkové populace ve věku 55 až 60 let ve Španělsku je přibližně 0,5 %.7 Ve srovnání s těmito údaji vykazovali příjemci, kteří dosáhli 20 let po transplantaci, v našem souboru mortalitu 6 % za rok sledování; tento údaj je však třeba brát s rezervou vzhledem k nízkému počtu pacientů a úmrtí během sledování.
Ačkoli bylo v posledních letech publikováno několik článků o dlouhodobém sledování pacientů po transplantaci, většina těchto studií měla dobu sledování prvních 15 let8-13 a jen několik z nich trvalo až 20 let.14,15 V různých studiích, zejména v těch nověji publikovaných, se faktory spojené s delším přežitím shodovaly s těmi, které byly zjištěny v našem souboru. Patřil k nim nízký věk příjemce,11,13 nižší index tělesné hmotnosti v době transplantace,11,12 neischemická diagnóza před transplantací11-13 a kratší doba ischemie štěpu.11,12
Naopak další faktory identifikované v těchto sériích, jako je nízký věk dárce,13 sérologická skupina s rizikem cytomegalovirové infekce,14 kouření14 a diabetes mellitus v anamnéze,14 které byly shledány jako prediktory, nebyly v naší sérii spojeny s přežitím>20 let. Mezi několik důvodů, které by mohly vysvětlit tuto diskrepanci v naší sérii, patří věk dárce, který byl ve všech případech mnohem nižší, což odpovídalo tehdejší praxi. Nicméně nízké procento pacientů s přiznaným kouřením, diabetem mellitem a sérologickou skupinou s rizikem cytomegalovirové infekce v naší sérii znemožnilo odpovídající posouzení jejich vlivu v naší studii.
An analysis of the late causes of death after heart transplantation show that allograft vasculopathy and neoplasms predominate after the first year. U pacientů, kteří přežijí první desetiletí, kdy převažuje alogenní vaskulopatie, se jako hlavní příčina úmrtí jeví rakovina. Velké série s 15 lety sledování uvádějí jako hlavní příčinu úmrtí malignity (35,8 %), následované alogenní vaskulopatií (24,7 %) a infekcemi způsobenými jinými mikroorganismy než cytomegalovirem (8,6 %). U našich pacientů bylo zaznamenáno jen málo úmrtí. Stejné příčiny úmrtí s mírně odlišnou prevalencí však byly pozorovány i po 20 letech od transplantace; převažovaly infekce, následované novotvary a v 1 případě alograftovou vaskulopatií.14
Prospěch těchto pacientů charakterizují obvyklé komplikace spojené s transplantací a chronickou imunosupresí, jako jsou recidivující bakteriální a virové infekce, chronické onemocnění ledvin, hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemie a novotvary. V našem souboru měla většina pacientů (84 %) po 20 letech od transplantace určitý stupeň renální dysfunkce, což se zdá být v souladu s mírou onemocnění ledvin (65 %), kterou registr ISHLT uvádí po 10 letech sledování; je velmi pravděpodobné, že prodloužení sledování těchto pacientů na 20 let by ukázalo hodnoty vysoce odpovídající našim. V registru ISHLT dostávala 4 % pacientů v 10 letech po transplantaci náhradu ledvin. Žádný z našich 39 pacientů není v dialyzačním programu, ačkoli 15 % z nich vykazovalo clearance kreatininu
ml/min, což znamená, že časem by někteří mohli vyžadovat substituční léčbu. Podobně jako v mezinárodních zkušenostech, v kohortě pacientů naší nemocnice po transplantaci před rokem 1992, kteří zemřeli do 20 let, vyžadovala 4 % pacientů před smrtí hemodialýzu.
Pokud jde o výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů, nemáme v registru ISHLT pro srovnání žádné údaje po 5 letech. Údaje z tohoto registru se však zdají být v souladu s našimi údaji, neboť u většiny pacientů se již po 5 letech vyskytuje hypertenze a hyperlipidemie, podobně jako u pacientů v našem souboru.
Mezi osteomuskulárními komplikacemi je nejčastější osteoporóza, která je v mnoha případech spojena s významným funkčním omezením. Tato četnost je pravděpodobně způsobena dlouhodobou expozicí kortikosteroidům a v mnoha případech byla příčinou ukončení podávání kortikosteroidů.
Přes všechny tyto komplikace se kvalita života pacientů v našem souboru jeví jako velmi přijatelná, neboť 82 % subjektů bylo nezávislých na činnostech denního života. V mezinárodních registrech byl tento parametr hodnocen podobně, ale údaje jsou uvedeny pouze za prvních 5 let sledování, přičemž údaje o úplné samostatnosti se pohybují kolem 90 %. Je to poprvé, kdy byl tento parametr hodnocen po více než dvou desetiletích imunosuprese.
V sériích, které hodnotily časný průběh transplantace, byla jako hlavní příčina úmrtí popsána akutní rejekce. V průběhu let se však stává méně častou, a přestože většina pacientů ve 20 letech dostává výrazně nižší imunosupresi, v naší sérii nebyly zaznamenány prakticky žádné příhody, které by mohly souviset s akutní buněčnou rejekcí. Nemůžeme vyloučit, že tato privilegovaná podskupina příjemců může mít určitý stupeň imunologické tolerance příslušných štěpů. Proto jsme v našem případě dali přednost výraznému snížení imunosupresivní zátěže.
Omezení
Tato studie má několik omezení. Zaprvé se jedná o retrospektivní studii provedenou v jediném centru, a proto nemůžeme vyloučit přítomnost lokálních faktorů, které mohly ovlivnit výsledky a/nebo sledování. Relativně nízký počet pacientů ve skupině přeživších po 20 letech po transplantaci, i když zřejmě oprávněný, znamená, že závěry statistické analýzy je třeba brát s rezervou.
Druhé, údaje o kvalitě života byly hodnoceny a shromažďovány kardiologem, který prováděl sledování na ambulanci, a nikoli standardizovaným nástrojem, jako je validovaný dotazník.
ZÁVĚRY
Čtvrtina všech pacientů po transplantaci srdce od počátku našich zkušeností dosáhla přežití >20 let se stejným štěpem. Mezi prediktory tohoto příznivého výsledku patřil věk příjemce
Nové studie zaměřené na identifikaci charakteristik příjemce a dárce, které předpovídají velmi dlouhodobé přežití ve velkých sériích, mohou přispět k lepšímu rozdělení malého počtu dárců, kteří jsou v současné době k dispozici.
KONFLIKTY ZÁJMU
Nebyl deklarován žádný.
Vyšetření bylo provedeno na základě výsledků studie.