Upozornění
Anafylaktické reakce, zkřížená citlivost s jinými alkylačními látkami
V souvislosti s cyklofosfamidem byly hlášeny anafylaktické reakce včetně reakcí s fatálním koncem.
Byla hlášena možná zkřížená citlivost s jinými alkylačními látkami.
Myelosuprese, imunosuprese, infekce
Léčba cyklofosfamidem může způsobit myelosupresi a významné potlačení imunitních reakcí.
Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může způsobit leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (spojenou s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.
Závažná imunosuprese vede k závažným, někdy smrtelným infekcím. Byla rovněž hlášena sepse a septický šok. Mezi infekce hlášené v souvislosti s cyklofosfamidem patří pneumonie a další bakteriální, plísňové, virové, protozoární a parazitární infekce.
Latentní infekce mohou být reaktivovány. Reaktivace byla hlášena u různých bakteriálních, plísňových, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.
Infekce musí být náležitě léčeny.
V některých případech neutropenie může být dle uvážení ošetřujícího lékaře indikována antimikrobiální profylaxe.
V případě neutropenické horečky musí být podána antibiotika a/nebo antimykotika.
Cyklofosfamid by měl být používán s opatrností, pokud vůbec, u pacientů s těžkou poruchou funkce kostní dřeně a u pacientů s těžkou imunosupresí.
Pokud to není nezbytné, neměl by být cyklofosfamid podáván pacientům s počtem leukocytů nižším než 2500 buněk/mikrolitr (buněk/mm3) a/nebo s počtem trombocytů nižším než 50 000 buněk/mikrolitr (buněk/mm3).
Léčba cyklofosfamidem nemusí být indikována, měla by být přerušena nebo by měla být snížena dávka u pacientů, kteří mají závažnou infekci nebo se u nich objeví.
V zásadě platí, že pokles počtu periferních krvinek a trombocytů a doba potřebná k zotavení se mohou se zvyšujícími se dávkami cyklofosfamidu zvyšovat.
Nadmořské hodnoty poklesu počtu leukocytů a trombocytů jsou obvykle dosaženy v 1. a 2. týdnu léčby. Kostní dřeň se zotavuje relativně rychle a hladiny počtu periferních krvinek se zpravidla normalizují přibližně po 20 dnech.
S těžkou myelosupresí je třeba počítat zejména u pacientů předléčených a/nebo současně léčených chemoterapií a/nebo radioterapií.
U všech pacientů je během léčby nutné pečlivé hematologické sledování.
Toxicita pro močové cesty a ledviny
Při léčbě cyklofosfamidem byla hlášena hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a hematurie. Může dojít ke vzniku ulcerace/nekrózy močového měchýře, fibrózy/kontrakce a sekundární rakoviny.
Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby.
V důsledku fibrózy, krvácení nebo sekundární malignity může být nutná cystektomie.
Byly hlášeny případy urotoxicity s fatálním koncem.
Urotoxicita se může objevit při krátkodobém i dlouhodobém užívání cyklofosfamidu. Byla hlášena hemoragická cystitida po jednorázových dávkách cyklofosfamidu.
Předchozí nebo souběžná léčba zářením nebo busulfanem může zvýšit riziko hemoragické cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.
Cystitida je obecně zpočátku abakteriální. Může následovat sekundární bakteriální kolonizace.
Před zahájením léčby je nutné vyloučit nebo odstranit případné obstrukce močových cest. Viz bod 4.3.
Močový sediment by měl být pravidelně kontrolován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefrotoxicity.
Cyklofosfamid by měl být používán s opatrností, pokud vůbec, u pacientů s aktivními infekcemi močových cest.
Přiměřená léčba mesnou a/nebo silná hydratace k vynucení dierezy může výrazně snížit četnost a závažnost toxicity močového měchýře. Je důležité zajistit, aby pacienti vyprazdňovali močový měchýř v pravidelných intervalech.
Hematurie obvykle ustoupí během několika dní po ukončení léčby cyklofosfamidem, ale může přetrvávat.
Obvykle je nutné přerušit léčbu cyklofosfamidem v případech těžké hemoragické cystitidy.
Cyklofosfamid byl také spojen s nefrotoxicitou, včetně renální tubulární nekrózy.
V souvislosti s podáváním cyklofosfamidu byla hlášena hypernatrémie spojená se zvýšením celkového množství vody v těle, akutní intoxikace vodou a syndrom podobný SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). Byly hlášeny fatální následky.
Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečním onemocněním
V souvislosti s léčbou cyklofosfamidem byly hlášeny myokarditida a myoperikarditida, které mohou být doprovázeny významným perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou a vedly k závažnému, někdy fatálnímu městnavému srdečnímu selhání.
Histopatologické vyšetření prokázalo především hemoragickou myokarditidu. Hemoperikard se vyskytl sekundárně k hemoragické myokarditidě a nekróze myokardu.
Při jednorázové dávce cyklofosfamidu nižší než 2mg/kg byla hlášena akutní srdeční toxicita.
Po expozici léčebným režimům, které zahrnovaly cyklofosfamid, byly u pacientů s jinými známkami kardiotoxicity i bez nich hlášeny supraventrikulární arytmie (včetně fibrilace a flutteru síní) i komorové arytmie (včetně závažného prodloužení QT spojeného s komorovou tachyarytmií).
Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno například po podání vysokých dávek cyklofosfamidu, u pacientů v pokročilém věku a u pacientů s předchozí radiační léčbou srdeční oblasti a/nebo předchozí nebo souběžnou léčbou jinými kardiotoxickými látkami. Viz bod 4.5.
Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s rizikovými faktory kardiotoxicity a u pacientů s již existujícím srdečním onemocněním.
Plicní toxicita
Během léčby cyklofosfamidem a po ní byla hlášena pneumonitida a plicní fibróza. Byly hlášeny také plicní venookluzivní onemocnění a další formy plicní toxicity.
Byla hlášena plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání.
Přestože je incidence plicní toxicity spojené s cyklofosfamidem nízká, prognóza postižených pacientů je špatná.
Pozdní nástup pneumonitidy (více než 6 měsíců po zahájení léčby cyklofosfamidem) se zdá být spojen s obzvláště vysokou mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i několik let po léčbě cyklofosfamidem.
Akutní plicní toxicita byla hlášena po podání jediné dávky cyklofosfamidu.
Sekundární malignity
Stejně jako u veškeré cytotoxické léčby zahrnuje léčba cyklofosfamidem riziko vzniku sekundárních nádorů a jejich prekurzorů jako pozdních následků.
Zvyšuje se riziko vzniku karcinomu močových cest i riziko myelodysplastických změn, částečně přecházejících v akutní leukemie. Mezi další malignity hlášené po použití cyklofosfamidu nebo režimů s cyklofosfamidem patří lymfom, karcinom štítné žlázy a sarkomy.
V některých případech se druhá malignita vyvinula několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem. Malignity byly hlášeny také po expozici in utero.
Veno-okluzivní onemocnění jater
U pacientů, kteří dostávali cyklofosfamid, bylo hlášeno venózně-okluzivní onemocnění jater (VOLD).
Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně, který se skládá z cyklofosfamidu v kombinaci s celotělovým ozařováním, busulfanem nebo jinými látkami, byl označen (viz bod 4.5) za hlavní rizikový faktor pro vznik VOLD. Po cytoredukční léčbě se klinický syndrom obvykle rozvíjí 1 až 2 týdny po transplantaci a je charakterizován náhlým zvýšením hmotnosti, bolestivou hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinémií/žloutenkou.
U pacientů, kteří dlouhodobě dostávají nízké imunosupresivní dávky cyklofosfamidu, se však VOLD rozvíjí postupně.
Jako komplikace VOLD se může rozvinout hepatorenální syndrom a multiorgánové selhání. Byl hlášen fatální průběh VOLD spojeného s cyklofosfamidem.
Rizikové faktory predisponující pacienta k rozvoji VOLD při vysokodávkované cytoredukční terapii zahrnují:
– již existující poruchy jaterních funkcí,
– předchozí radioterapii břicha a a- nízké skóre výkonnosti.
Genotoxicita
Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní, a to jak v somatických, tak v mužských a ženských zárodečných buňkách. Proto by ženy neměly otěhotnět a muži by neměli být otci dítěte během léčby cyklofosfamidem.
Ženy i muži by měli počkat nejméně 6 až 12 měsíců po ukončení léčby cyklofosfamidem, než se pokusí otěhotnět nebo zplodit dítě.
Údaje o zvířatech naznačují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke snížení počtu implantací a životaschopných těhotenství a ke zvýšenému riziku malformací. Tento účinek je třeba vzít v úvahu v případě zamýšleného oplodnění nebo těhotenství po ukončení léčby cyklofosfamidem. Přesná doba trvání folikulárního vývoje u lidí není známa, ale může být delší než 12 měsíců.
Sexuálně aktivní ženy a muži by měli v těchto obdobích používat účinné metody antikoncepce.
Fertilita, viz bod 4.6.
Narušení hojení ran
Cyklofosfamid může narušovat normální hojení ran.
POKYNY
Byla hlášena alopecie
Alopecie, která se může vyskytovat častěji při zvyšování dávek.
Alopecie může progredovat až do plešatosti.
Lze očekávat, že po ukončení léčby přípravkem nebo i během pokračující léčby vlasy opět dorostou, i když mohou mít jinou strukturu nebo barvu.
Nevolnost a zvracení
Podávání cyklofosfamidu může způsobit nevolnost a zvracení.
Měly by být zohledněny platné pokyny pro používání antiemetik k prevenci a zmírnění nevolnosti a zvracení.
Potřeba alkoholu může zvýšit zvracení a nevolnost vyvolané cyklofosfamidem.
Stomatitida
Podávání cyklofosfamidu může způsobit stomatitidu (zánět ústní sliznice).
Měla by být zohledněna platná doporučení týkající se opatření pro prevenci a zmírnění stomatitidy.
Paravenózní podání
Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, která probíhá především v játrech. Proto je riziko poškození tkání při náhodném paravenózním podání nízké.
V případě náhodného paravenózního podání cyklofosfamidu by měla být infuze okamžitě zastavena, extravaskulární roztok cyklofosfamidu by měl být odsát s kanylou na místě a měla by být zavedena další vhodná opatření.
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, může snížené vylučování ledvinami vést ke zvýšení plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může mít za následek zvýšenou toxicitu a je třeba to vzít v úvahu při stanovení dávky u těchto pacientů. Viz bod 4.2.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Těžká porucha funkce jater může být spojena se sníženou aktivací cyklofosfamidu. To může změnit účinnost léčby cyklofosfamidem a mělo by se to vzít v úvahu při volbě dávky a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku.
Použití u pacientů s adrenalektomií
Pacienti s insuficiencí nadledvin mohou vyžadovat zvýšení substituční dávky kortikoidů, pokud jsou vystaveni stresu z toxicity způsobené cytostatiky, včetně cyklofosfamidu.