Diskuse
V naší analýze případy častěji uváděly pravidelné dlouhodobé užívání antihistaminik než kontroly, zejména případy uvádějící v anamnéze alergie nebo astma, zatímco u NSAID tomu bylo naopak. Schlehofer a kol (6) ve své zprávě z mezinárodní studie zjistili 30% snížení rizika vzniku gliomu u dospělých při užívání antihistaminik. Nedávná zpráva v populaci Spojeného království ukázala mírné, ale nesignifikantní snížení rizika spojené s někdy užívanými antihistaminiky u osob uvádějících sennou rýmu, alergickou rinitidu nebo konjunktivitidu (7). Související zpráva ze sdružené studie severských zemí a Spojeného království rovněž zjistila nesignifikantní 22% snížení rizika spojeného s někdejším užíváním antihistaminik u osob uvádějících sennou rýmu (10). Tyto zprávy se mohou lišit od současných zjištění kvůli definici dlouhodobého užívání antihistaminik v současné studii nebo kvůli rozdílům v užívání těchto léků mezi různými studovanými populacemi. Ve zprávě Wigertze et al. (10) užívalo antihistaminika 51 % kontrol, které uváděly sennou rýmu, ve srovnání se 48 % případů. V naší studii užívalo pravidelně antihistaminika 28 % kontrol, které uváděly astma nebo alergie v anamnéze, ve srovnání se 48 % případů.
Naše zjištění podporují pozitivní souvislost s gliomem u dospělých, kteří dlouhodobě užívali antihistaminika. Ačkoli mezi anamnézou astmatu nebo alergie a užíváním antihistaminik byla slabá korelace (ρ = 0,2438), zahrnutí interakčního členu (P = 0,02) do našeho modelu významně nezměnilo hlavní účinky pro ostatní členy. Navíc přidání astmatu nebo alergie do modelu s hlavními účinky změnilo účinek užívání antihistaminik a největší účinek ve stratifikované analýze byl pozorován u osob, které uvedly anamnézu astmatu nebo alergie a dlouhodobé užívání antihistaminik.
Studie uvádějí ochranný účinek alergií nebo astmatu na vznik několika druhů rakoviny, včetně gliomů (20). Ve studiích případů a kontrol a kohortových studiích ze Spojených států (1, 3, 9), Evropy (5-8, 10) a Austrálie (2, 4) bylo zaznamenáno poměrně konzistentní snížení rizika vzniku gliomu u osob s alergií nebo astmatem v anamnéze o 30 až 50 % (podobně jako naše současné výsledky). Wiemels et al (21) uvedli, že hladiny imunoglobulinu E, což je měřítko alergické reakce, byly u dospělých případů gliomů nižší než u kontrol (poměr šancí 0,37) a že časné alergie (před 13. rokem věku) byly pravděpodobněji spojeny s imunoglobulinem E než pozdní alergie. Silnější podporu protektivní souvislosti s astmatem naznačuje jedna studie, která uvádí, že ve srovnání s kontrolami byly případy méně často nositeli polymorfismů v genech IL4RA a IL13, které zvyšují riziko astmatu, a častěji nositeli polymorfismů, které riziko astmatu snižují (11). Tato zjištění se však nepotvrdila, když autoři zopakovali svou analýzu ve větším souhrnném souboru dat (12), a Turner et al. (22) nebyli schopni prokázat rozdíly v úmrtnosti na mozkové nádory mezi kohortou osob trpících astmatem a sennou rýmou ve Spojených státech.
Podobně Wrensch et al. (23) zaznamenali 40-60 % snížení rizika vzniku gliomu v souvislosti s prodělanými planými neštovicemi nebo pásovým oparem. My jsme prokázali 48% snížení rizika vzniku gliomu v souvislosti s infekcí planými neštovicemi. Zjistili také, že naměřené hladiny imunoglobulinu G protilátek proti viru varicella-zoster byly vyšší u kontrol než u případů (23). Ukázali jsme, že vlastní hlášení orálních herpetických lézí (virus herpes simplex) a mononukleózy (virus Epsteina-Barrové nebo cytomegalovirus) bylo rovněž vyšší u kontrol než u případů. Lze předpokládat, že neustálá reaktivace těchto herpesvirů může zvyšovat imunitní dohled a částečně vysvětlovat snížení rizika spojené s anamnézou infekce.
Aktuální studie se přidává k rostoucímu množství literatury naznačující rostoucí roli modulace imunitního systému v prevenci nebo podpoře vzniku gliomů. Uznáváme, že k potvrzení našich zjištění pro antihistaminika jsou zapotřebí další studie. Tyto léky však procházejí hematoencefalickou bariérou a mohou mít významné sedativní účinky. Receptory histaminu H1, na které jsou tyto léky cíleny, se nacházejí na gliových buňkách a bylo prokázáno, že stimulují proliferaci v závislosti na receptorech (24). Konstitutivní aktivace H1 receptorů navíc spouští četné zánětlivé dráhy, jako je jaderný faktor κB a kyselina arachidonová, což vede k produkci prostaglandinů, leukotrienů a cytokinů (25). Tyto látky by zase mohly vyvolat zánět i v přítomnosti antihistaminik. Navíc se ukázalo, že samotný histamin při interakci s receptorem H1 vykazuje jak imunostimulační, tak i supresivní chování (26). To může vysvětlovat riziko pozorované v současné studii při použití sloučenin, které interferují s normální aktivitou receptoru H1. A konečně, jedna zpráva ukázala, že melanomové buňky bohaté na H1 receptory podléhají v přítomnosti antihistaminik intenzivnímu poškození DNA a apoptóze (27). Takové mechanismy by mohly být důležité pro gliové buňky, které ukrývají vysoké koncentrace H1 receptorů.
Podle našich znalostí se jedná o první zprávu, která zkoumá souvislost mezi gliomem dospělých a užíváním antihistaminik v americké populaci a zkoumá společné účinky alergie nebo astmatu s užíváním antihistaminik. Hlavním omezením současné studie je samovyšetřování léků. Kromě toho byla většina našich kontrolních osob dotazována telefonicky, zatímco u případů byl způsob dotazování rozdělen. To mohlo vnést určité zkreslení informací, nicméně míra odpovědí na otázky týkající se medikace byla v obou skupinách podobná bez ohledu na metodu rozhovoru. Neptali jsme se také na konkrétní typy alergií ani jsme neshromažďovali údaje o dávkování nebo indikaci k užívání. V budoucích studiích budeme shromažďovat podrobné údaje o těchto aspektech užívání, abychom umožnili lépe pochopit základní mechanismy vlivu antihistaminik na riziko vzniku gliomu a lépe porozumět rozdílům v užívání těchto léků mezi alergiky v naší studované populaci.
Dalším omezením naší studie je nemožnost adekvátně zohlednit dobu mezi zahájením užívání antihistaminik a diagnózou gliomu. Případy byly poučeny, aby uváděly léky užívané dříve než 6 měsíců před stanovením diagnózy; to však pro ně mohlo být obtížné si zapamatovat. Na druhou stranu antihistaminika nejsou obvyklými léky pro zmírnění příznaků běžně spojených s prezentací mozkového nádoru (např. záchvaty, ospalost, slabost končetin a změny zraku, řeči, osobnosti nebo paměti). Proto je zahájení užívání antihistaminik v důsledku nediagnostikovaného gliomu nepravděpodobné. Několik epidemiologických studií potvrzuje zapojení zánětlivých faktorů do vzniku gliomu; mechanismy jsou však stále nedostatečně prozkoumány vzhledem k obtížnosti studia takto vzácných nádorů. V současné době pracujeme na sdružování údajů s dalšími výzkumníky, abychom tyto otázky blíže prozkoumali.