Feburic

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky proti dně, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové. ATC kód: M04AA03.
Pharmacology: Farmakodynamika: Mechanismus účinku: Kyselina močová je konečným produktem metabolismu purinů u člověka a vzniká v kaskádě hypoxantin → xantin → kyselina močová. Oba kroky výše uvedených přeměn jsou katalyzovány xantinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého terapeutického účinku snížení sérové kyseliny močové selektivní inhibicí XO. Febuxostat je silný nepurinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s in vitro inhibiční hodnotou Ki menší než jeden nanomolar. Bylo prokázáno, že febuxostat účinně inhibuje jak oxidovanou, tak redukovanou formu XO. V terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje jiné enzymy zapojené do metabolismu purinů nebo pyrimidinů, konkrétně guanindeaminázu, hypoxantinguaninfosforibosyltransferázu, orotátfosforibosyltransferázu, orotidinmonofosfátdekarboxylázu nebo purin nukleosidfosforylázu.
Klinická účinnost a bezpečnost: Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech klíčových studiích fáze 3 (dvě klíčové studie APEX a FACT a dále popsaná doplňková studie CONFIRMS), které byly provedeny u 4101 pacientů s hyperurikémií a dnou. V každé z klíčových studií fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat hladinu kyseliny močové v séru ve srovnání s alopurinolem. Primárním koncovým ukazatelem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž poslední 3 měsíční hladiny kyseliny močové v séru byly < 6,0 mg/dl (357 μmol/l). V doplňkové studii fáze 3 CONFIRMS byl primárním cílovým ukazatelem účinnosti podíl pacientů, jejichž hladina močoviny v séru byla při poslední návštěvě < 6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni žádní pacienti s transplantovaným orgánem (viz Opatření).
Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná, kontrolovaná, 26týdenní studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a účinnost febuxostatu 40 mg a 80 mg ve srovnání s alopurinolem 300 mg nebo 200 mg u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět (2269) pacientů bylo randomizováno: febuxostat 40 mg QD (n=757), febuxostat 80 mg QD (n=756) nebo alopurinol 300/200 mg QD (n=756). Nejméně 65 % pacientů mělo mírnou až středně těžkou poruchu funkce ledvin (s clearance kreatininu 30-89 ml/min). Profylaxe proti vzplanutí dny byla povinná po dobu 26 týdnů.
Podíl pacientů s hladinou urátů v séru < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě, byl 45 % pro febuxostat 40 mg, 67 % pro febuxostat 80 mg a 42 % pro alopurinol 300/200 mg.
Studie APEX: Studie účinnosti febuxostatu kontrolovaná alopurinolem a placebem (APEX) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. V této studii bylo použito placebo. Tisíc sedmdesát dva (1072) pacientů bylo randomizováno: placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) nebo alopurinol (300 mg QD pro pacienty s výchozím sérovým kreatininem ≤1.5 mg/dl nebo 100 mg QD pro pacienty s výchozím sérovým kreatininem >1,5 mg/dl a ≤2,0 mg/dl). Jako dávka pro hodnocení bezpečnosti bylo použito dvě stě čtyřicet mg febuxostatu (dvojnásobek nejvyšší doporučené dávky).
Studie APEX prokázala statisticky významnou superioritu léčebného ramene s febuxostatem 80 mg QD oproti konvenčně používaným dávkám alopurinolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) v léčebném rameni při snižování sUA pod 6,0 mg/dl (357 μmol/l) (viz tabulka 1).
Studie FACT: Studie FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) byla randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou, 52týdenní studií fáze 3. Studie FACT byla provedena ve dvou skupinách. Sedm set šedesát (760) pacientů bylo randomizováno: febuxostat 80 mg QD (n=256), febuxostat 120 mg QD (n=251) nebo alopurinol 300 mg QD (n=253).
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou ramen léčby febuxostatem 80 mg QD oproti konvenčně používanému rameni léčby alopurinolem 300 mg ve snížení a udržení sUA pod 6,0 mg/dl (357 μmol/l).
V tabulce 1 jsou shrnuty výsledky koncových ukazatelů účinnosti ve všech 3 studiích:
Kliknutím na ikonu zobrazíte tabulku/diagram/obrázek
Schopnost febuxostatu snižovat hladinu kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá.
Snížení hladiny kyseliny močové v séru na <6,0 mg/dl (357 μmol/l) bylo zaznamenáno při návštěvě ve 2. týdnu a udrželo se po celou dobu léčby.
Primární koncový ukazatel v podskupině pacientů s poruchou funkce ledvin: Analýza u pacientů s dnou, kteří měli mírnou až středně těžkou poruchu funkce ledvin, byla prospektivně definována ve studii CONFIRMS, jak ukazuje tabulka 2, febuxostat 80 mg byl významně účinnější při snižování sérových hladin urátů na < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) ve srovnání s alopurinolem 300 mg/200 mg nebo febuxostatem 40 mg u pacientů, kteří měli dnu s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65 % studovaných pacientů). (Viz tabulka 2.)
Kliknutím na ikonu zobrazíte tabulku/diagram/obrázek
Primární koncový ukazatel v podskupině pacientů s sUA ≥ 10 mg/dl: Přibližně 40 % pacientů (kombinace APEX a FACT) mělo výchozí sUA ≥ 10 mg/dl. V této podskupině dosáhlo febuxostatu primárního cílového ukazatele účinnosti (sUA < 6,0 mg/dl při posledních 3 návštěvách) 41 % (80 mg QD) pacientů ve srovnání s 9 % ve skupině s alopurinolem 300 mg/100 mg QD a 0 % ve skupině s placebem.
Ve studii CONFIRMS dosáhl podíl pacientů, kteří dosáhli primárního cílového ukazatele účinnosti (sUA < 6.0 mg/dl při závěrečné návštěvě) u pacientů s výchozí hladinou urátů v séru ≥ 10 mg/dl léčených febuxostatem 40 mg QD bylo 27 % (66/249), febuxostatem 80 mg QD 49 % (125/254) a alopurinolem 300 mg/200 mg QD 31 % (72/230).
Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu pro vzplanutí dny: APEX: Během 8týdenního období profylaxe byl podíl subjektů, které vyžadovaly léčbu pro vzplanutí dny, 28 % – febuxostat 80 mg, 23 % – alopurinol 300 mg a 20 % – placebo. Počet vzplanutí se po období profylaxe zvýšil a v průběhu času se postupně snižoval. Od 8. do 28. týdne bylo léčeno pro vzplanutí dny 46 % až 55 % subjektů. Vzplanutí dny během posledních 4 týdnů studie (24.-28. týden) bylo pozorováno u 15 % (febuxostat 80 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů.
Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe byl podíl subjektů, které vyžadovaly léčbu pro vzplanutí dny, 22 % u skupiny léčené febuxostatem 80 mg a 21 % u skupiny léčené alopurinolem 300 mg. Po 8týdenním období profylaxe se výskyt vzplanutí zvýšil a v průběhu času se postupně snižoval (64 % a 70 % subjektů podstoupilo léčbu pro vzplanutí dny od 8. do 52. týdne). Vzplanutí dny během posledních 4 týdnů studie (týdny 49-52) bylo pozorováno u 6 % (febuxostat 80 mg) a 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů.
Podíl subjektů vyžadujících léčbu pro vzplanutí dny (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve skupinách, které dosáhly průměrné hladiny urátů v séru po dosažení výchozí hodnoty <6.0 mg/dl, <5,0 mg/dl nebo <4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné po výchozí sérové hladiny urátu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebného období (20. týden – 24. týden až 49. týden – 52 intervalů).
Studie CONFIRMS: Procento pacientů, kteří potřebovali léčbu pro vzplanutí dny (1. den až 6. měsíc), bylo 31 % pro skupinu s febuxostatem 80 mg a 25 % pro skupinu s alopurinolem. Mezi skupinami s febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl pozorován žádný rozdíl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu pro vzplanutí dny.
Dlouhodobé, otevřené prodlužovací studie: Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá, otevřená, multicentrická, randomizovaná, alopurinolem kontrolovaná, bezpečnostní prodlužovací studie fáze 3 pro pacienty, kteří dokončili klíčové studie fáze 3 (APEX nebo FACT). Celkem bylo zařazeno 1 086 pacientů: febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) a alopurinol 300/100 mg QD (n=145). Přibližně 69 % pacientů nevyžadovalo k dosažení konečné stabilní léčby žádnou změnu léčby. Pacienti, kteří měli 3 po sobě jdoucí hladiny sUA >6,0 mg/dl, byli vysazeni.
Hladiny urátů v séru se v průběhu času udržovaly (tj. 91 % pacientů na počáteční léčbě febuxostatem 80 mg mělo v 36. měsíci sUA <6,0 mg/dl).
Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu vzplanutí dny s méně než 4 % pacientů, kteří potřebovali léčbu pro vzplanutí (tj. více než 96 % pacientů nevyžadovalo léčbu pro vzplanutí) v 16.-24. měsíci a v 30.-36. měsíci.
U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě febuxostatem 80 mg QD došlo k úplnému vymizení primárního hmatného tofu od výchozího stavu do závěrečné návštěvy.
Studie FOCUS (TMX-01-005) byla pětiletá otevřená multicentrická studie fáze 2 s prodloužením bezpečnosti u pacientů, kteří ukončili 4týdenní dvojitě zaslepené dávkování febuxostatu ve studii TMX-00-004. Do studie bylo zařazeno 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat 80 mg QD. U 62 % pacientů nebyla nutná žádná úprava dávky k udržení sUA <6,0 mg/dl a u 38 % pacientů byla nutná úprava dávky k dosažení konečné stabilní dávky.
Podíl pacientů s hladinou sérových urátů <6.0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě byl vyšší než 80 % (81-100 %) při každé dávce febuxostatu.
Během klinických studií fáze 3 byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné abnormality jaterních testů (5,0 %). Tato četnost byla podobná četnosti hlášené u alopurinolu (4,2 %) (viz Upozornění). Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) byly pozorovány u pacientů dlouhodobě léčených febuxostatem (5,5 %) a u pacientů s alopurinolem (5,8 %) v dlouhodobých otevřených rozšiřujících studiích (viz Upozornění).
Dlouhodobé studie po uvedení na trh: Studie CARES (TMX-67_301) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, neinferiorní studie porovnávající KV výsledky s febuxostatem oproti alopurinolu u pacientů s dnou a anamnézou závažného KV onemocnění včetně infarktu myokardu, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, koronárního nebo mozkového revaskularizačního zákroku, cévní mozkové příhody, hospitalizované tranzitorní ischemické ataky, periferního cévního onemocnění nebo diabetu mellitu s prokázaným mikrovaskulárním nebo makrovaskulárním onemocněním. K dosažení sUA nižšího než 6 mg/dl byla dávka febuxostatu titrována od 40 mg do 80 mg (bez ohledu na funkci ledvin) a dávka alopurinolu byla titrována v přírůstcích po 100 mg od 300 do 600 mg u pacientů s normální funkcí ledvin a mírnou poruchou funkce ledvin a od 200 do 400 mg u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin.
Primárním koncovým ukazatelem ve studii CARES byla doba do prvního výskytu MACE, což je složený ukazatel nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody, KV úmrtí a nestabilní anginy pectoris s urgentní koronární revaskularizací.
Koncové ukazatele (primární a sekundární) byly analyzovány podle analýzy ITT (intention-to-treat) zahrnující všechny subjekty, které byly randomizovány a dostaly alespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léku.
Celkově 56,6 % pacientů předčasně ukončilo léčbu ve studii a 45 % pacientů nedokončilo všechny návštěvy ve studii.
Celkově bylo 6 190 pacientů sledováno s mediánem 32 měsíců a medián trvání expozice byl 728 dní u pacientů ve skupině s febuxostatem (n 3098) a 719 dní ve skupině s alopurinolem (n 3092).
Primární koncový ukazatel MACE se vyskytoval v podobné míře ve skupinách léčených febuxostatem a alopurinolem (10,8 % vs. 10,4 % pacientů; poměr rizika 1,03; oboustranný opakovaný 95% interval spolehlivosti 0,89-1,21).
Při analýze jednotlivých složek MACE byla míra KV úmrtí vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Náhlá srdeční smrt byla nejčastější příčinou posuzovaných KV úmrtí ve skupině s febuxostatem (83 z 3 098; 2,7 %) ve srovnání se skupinou s alopurinolem (56 z 3 092; 1,8 %). Biologická věrohodnost KV úmrtí spojených s febuxostatem je nejasná. Míra výskytu ostatních MACE příhod byla ve skupinách s febuxostatem a alopurinolem podobná, tj. nefatální infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nefatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris (1,6 % vs. 1,8 % pacientů; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Míra úmrtnosti ze všech příčin byla také vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), což bylo způsobeno především vyšší mírou KV úmrtí v této skupině (viz Upozornění).
Počet rozhodnutých hospitalizací pro srdeční selhání, hospitalizací pro arytmie nesouvisející s ischémií, žilních tromboembolických příhod a hospitalizací pro přechodné ischemické ataky byl u febuxostatu a alopurinolu srovnatelný.
Farmakokinetika: U zdravých osob se maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace (AUC) febuxostatu zvyšovaly úměrně dávce po jednorázových a vícenásobných dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg je u febuxostatu pozorován větší než dávce úměrný nárůst AUC. Při podávání dávek 10 mg až 240 mg každých 24 hodin nedochází k výrazné kumulaci. Febuxostat má zjevný střední terminální eliminační poločas (t1/2) přibližně 5 až 8 hodin.
Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s hyperurikémií a dnou, léčených febuxostatem 40-240 mg QD. Obecně se farmakokinetické parametry febuxostatu odhadnuté těmito analýzami shodují s parametry získanými od zdravých osob, což naznačuje, že zdravé osoby jsou reprezentativní pro farmakokinetické/farmakodynamické hodnocení v populaci pacientů s dnou.
Absorpce: Febuxostat se rychle (tmax 1,0-1,5 h) a dobře absorbuje (nejméně 84 %). Po jednorázové nebo opakované perorální dávce 40 mg, 80 mg a 120 mg jednou denně je Cmax přibližně 1,5-1,6 μg/ml, 2,8-3,2 μg/ml a 5,0-5,3 μg/ml. Absolutní biologická dostupnost tabletové formy febuxostatu nebyla studována.
Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo po jednorázové dávce 120 mg s jídlem s vysokým obsahem tuku došlo k 49% a 38% poklesu Cmax a 18% a 16% poklesu AUC. Nebyla však pozorována žádná klinicky významná změna v procentuálním poklesu koncentrace kyseliny močové v séru, pokud byla testována (vícenásobná dávka 80 mg). Feburic lze tedy užívat bez ohledu na jídlo.
Distribuce: Zdánlivý distribuční objem febuxostatu v ustáleném stavu (Vss/F) se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních dávkách 10-300 mg. Vazba febuxostatu na plazmatické bílkoviny je přibližně 99.2 % (především na albumin) a je konstantní v rozsahu koncentrací dosažených při dávkách 40 a 80 mg. Vazba aktivních metabolitů na plazmatické bílkoviny se pohybuje od přibližně 82 % do 91 %.
Biotransformace: Febuxostat je rozsáhle metabolizován konjugací prostřednictvím enzymového systému uridin difosfát glukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací prostřednictvím systému cytochromu P450 (CYP). Byly identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v lidské plazmě. Studie in vitro s lidskými jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidační metabolity jsou tvořeny především CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 a febuxostat glukuronid je tvořen především UGT 1A1, 1A8 a 1A9.
Eliminace: Febuxostat je eliminován jaterní i renální cestou. Po perorální dávce 80 mg febuxostatu značeného 14C bylo přibližně 49 % dávky získáno v moči jako nezměněný febuxostat (3 %), acylglukuronid účinné látky (30 %), její známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13 %) a jiné neznámé metabolity (3 %). Kromě vylučování močí bylo přibližně 45 % dávky zachyceno ve stolici jako nezměněný febuxostat (12 %), acylglukuronid účinné látky (1 %), její známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (25 %) a jiné neznámé metabolity (7 %).
Porucha funkce ledvin: Ve specializované farmakokinetické studii fáze I se po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin Cmax febuxostatu nezměnila ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila přibližně 1,8krát ze 7,5 μg-h/ml ve skupině s normální funkcí ledvin na 13,2 μg-h/ml ve skupině s těžkou poruchou funkce ledvin. Cmax a AUC aktivních metabolitů se zvýšily až 2násobně, resp. 4násobně. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin však není nutná žádná úprava dávky.
Na základě populační farmakokinetické analýzy se po opakovaném podání 40 mg nebo 80 mg dávky febuxostatu snížily průměrné hodnoty perorální clearance (CL/F) febuxostatu u pacientů s dnou a mírnou (n=334), středně těžkou (n=232) nebo těžkou (n=34) poruchou funkce ledvin o 14 %, 34 % a 48 % ve srovnání s pacienty s normální (n=89) funkcí ledvin. Odpovídající mediány hodnot AUC febuxostatu v ustáleném stavu u pacientů s poruchou funkce ledvin byly zvýšeny o 18 %, 49 % a 96 % po dávce 40 mg a o 7 %, 45 % a 98 % po dávce 80 mg ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
Porucha funkce jater: Po podání více dávek 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou (Child-Pughova třída A) nebo středně těžkou (Child-Pughova třída B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) nebyly provedeny žádné studie.
Věk: Nebyly pozorovány žádné významné změny AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po podání více perorálních dávek febuxostatu u starších osob ve srovnání s mladšími zdravými osobami.
Pohlaví: Po podání vícenásobných perorálních dávek febuxostatu byly Cmax a AUC u žen o 24 %, resp. 12 % vyšší než u mužů. Hmotnostně korigované Cmax a AUC však byly u obou pohlaví podobné. Na základě pohlaví není nutná žádná úprava dávky.
Toxikologie: Předklinické údaje o bezpečnosti: Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány při expozicích přesahujících maximální expozici u člověka.
Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility: Dvouleté studie karcinogenity byly provedeny na potkanech F344 a myších B6C3F1. U samců potkanů a samic myší byl pozorován zvýšený výskyt papilomu z přechodných buněk a karcinomu močového měchýře při dávce 24 mg/kg (25násobek lidské plazmatické expozice při maximální doporučené lidské dávce 80 mg/den) a 18,75 mg/kg (12,5násobek lidské plazmatické expozice při 80 mg/den). Novotvary močového měchýře byly sekundárně způsobeny tvorbou močových kamenů v ledvinách a močovém měchýři.
Standardní baterie testů genotoxicity neodhalila u febuxostatu žádné biologicky relevantní genotoxické účinky.
Bylo zjištěno, že febuxostat v perorálních dávkách do 48 mg/kg/den nemá žádný vliv na fertilitu a reprodukční výkonnost samců a samic potkanů.
Nebyly zjištěny žádné důkazy o zhoršené fertilitě, teratogenních účincích nebo poškození plodu způsobené febuxostatem. U potkanů byla zjištěna toxicita pro matku ve vysoké dávce doprovázená snížením indexu odstavu a sníženým vývojem potomků při přibližně 4,3násobku expozice u člověka. Teratologické studie provedené u březích potkanů při přibližně 4,3násobku a březích králíků při přibližně 13násobku expozice u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.

.