Frontiers in Endocrinology

Introduction

Prolaktinomy, jeden z adenomů hypofýzy syntetizující prolaktin (PRL), tvoří až 45 % všech adenomů hypofýzy a v klinické praxi jsou vysoce spojeny s příznaky podle hyperprolaktinémie (1). U pacientů s prolaktinomy jsou nejčastějšími příznaky galaktorea nebo poruchy menstruace u žen a ztráta libida a erektilní dysfunkce u mužů (2). Podle velikosti nádoru se prolaktinomy klasifikují jako mikroprolaktinomy (průměr <10 mm) nebo makroprolaktinomy (průměr ≥10 mm). Mikroprolaktinomy vykazují relativně nízkou sekreci PRL a lepší prognózu, zatímco makroprolaktinomy jsou častěji spojeny se zvláštními obtížemi v léčbě kvůli vysoké sekreci PRL a agresivnímu biologickému chování (3, 4).

V klinické praxi jsou dopaminergní agonisté (DA) doporučováni jako léčba první volby u pacientů s prolaktinomy s cílem kontrolovat objem nádoru, normalizovat sekreci PRL, zmírnit neurologické příznaky a obnovit normální funkce hypofýzy (5-7). Chirurgická léčba se považuje za léčbu druhé linie pouze u pacientů, kteří netolerují vysoké dávky DA nebo nereagují na podávání DA (5). Dlouhodobá medikamentózní léčba ve formě DA, včetně bromokriptinu (BRC) a kabergolinu (CAB), je ve většině případů vysoce účinná při inhibici proliferace nádoru (8). Existuje však mnoho pacientů, kteří jsou na medikamentózní léčbu refrakterní nebo ji netolerují. V řadě studií byl pozorován relaps hyperprolaktinemie po vysazení farmakologické léčby (9-11). Ještě horší je, že v poslední době vzbudily velkou pozornost také nežádoucí účinky DA na srdeční chlopně (12, 13). Chirurgická léčba se zatím volí jako léčba první volby pouze u speciálních stavů, jako je apoplexie tumoru hypofýzy, akutní zhoršení zraku, kraniální hypertenze nebo po zvážení preferencí pacienta (14, 15). Na základě skutečnosti, že se v posledních desetiletích pozoruhodně rozvinuly moderní neurochirurgické techniky pro přístupy k hypofýze, zejména rozvoj endoskopické transsfenoidální chirurgie, byla v nově se objevujících případech s málo častými závažnými komplikacemi prokázána normalizace hladiny PRL a obnovení funkce gonád po kompletní resekci tumoru (16-18).

Přestože je dobře známo, že prolaktinomy dobře reagují na léčbu DAs a normalizace hladiny PRL lze dosáhnout u většiny pacientů během dlouhodobé intervence, byla v různých studiích pozorována recidiva hyperprolaktinemie u vysokého procenta pacientů po vysazení léků. Snaha o co nejlepší prognózu pacientů s prolaktinomy, optimální terapeutické strategie jsou stále předmětem diskusí a mohou pro lékaře představovat obtíže. Abychom klinickým pracovníkům poskytli doporučení založená na důkazech, provedli jsme metaanalýzu s cílem porovnat účinnost dlouhodobé normalizace PRL mezi primární medikamentózní léčbou a primární chirurgickou léčbou u pacientů s prolaktinomy. Naším cílem je poskytnout šanci na dlouhodobou remisi u mikroprolaktinomu a makroprolaktinomu.

Metody

Tento článek byl napsán podle pokynů PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (19).

Kritéria pro zařazení do studie

1. Pacienti s určitou diagnózou mikroprolaktinomu nebo makroprolaktinomu. Žádná omezení týkající se věku a pohlaví.

2. Zahrnuti byli pacienti, kteří jako léčbu první linie podstoupili buď léčbu DAs (omezenou na BRC a CAB), nebo chirurgickou léčbu s různými přístupy. Pacienti, kteří podstoupili léčbu DAs před chirurgickým zákrokem, byli ze skupiny chirurgických pacientů vyloučeni. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii nebo chirurgickou léčbu před zákrokem DAs, byli vyloučeni ze skupiny léků.

3. Skupina léků:

(1) Doba trvání léčby byla nejméně 2 roky a normalizace PRL musela být potvrzena solidními údaji během léčby (5).

(2) Doba sledování pacientů byla nejméně 12 měsíců po vysazení léku. Pacientky, které během tohoto období otěhotněly, byly vyloučeny. Měla by být uvedena míra remise po vysazení DAs nebo ji lze vypočítat.

(3) Měly by být uvedeny další informace, jako je pohlaví, věk, průměrná dávka DAs a průměrná hodnota PRL před léčbou.

Chirurgická skupina:

(1) Doba sledování pacientů byla nejméně 12 měsíců po operaci. Měla by být uvedena nebo vypočtena míra dlouhodobé remise.

(2) V případě potřeby by mělo být uvedeno udržování DAs po operaci.

(3) Měly by být uvedeny další informace, jako je pohlaví, věk, průměrná dávka DAs a průměrná PRL před operací. Je lepší, pokud by byla uvedena míra krátkodobé remise bezprostředně po operaci.

4. Shrnuli jsme všechny typy studií včetně kazuistik s nejméně 3 subjekty.

Strategie vyhledávání

V následujících databázích byly vyhledány články zabývající se prolaktinomy léčenými medikamentózní nebo chirurgickou strategií: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid a Web of Science. Vyhledávání bylo provedeno v červenci 2018 a jako klíčové výrazy byly použity „prolaktinom“, „adenom hypofýzy vylučující prolaktin“, „hyperprolaktinémie“, „medikamentózní léčba“, „agonista dopaminu“ a „chirurgická léčba“ v různých kombinacích. Strategie vyhledávání byla upravena tak, aby vyhovovala každé databázi. Neukládali jsme žádná jazyková omezení. Provedli jsme také ruční prohledávání referenčních seznamů z každého cílového článku, abychom získali další související studie. Za účelem identifikace probíhajících relevantních klinických studií bylo provedeno také dodatečné vyhledávání na ClinicalTrials.gov.

Extrakce studií

Qianquan Ma (primární recenzent) a Jun Su (sekundární recenzent) nezávisle prověřili názvy a abstrakty každého článku nalezeného v rámci vyhledávacího postupu a získali plné texty všech potenciálně vhodných studií. Po získání plných textů článků recenzenti studie znovu zkontrolovali a použili kritéria způsobilosti k dalšímu vyřazení článků. Všechny neshody byly po několika vážných diskusích mezi recenzenty nakonec odsouhlaseny. V případech, kdy studie poskytovaly omezené informace o intervenci nebo výsledcích po léčbě, byli autoři kontaktováni, aby poskytli podrobné údaje. Úplná extrakce dat v listu pro extrakci dat byla dokončena poté, co recenzenti nezávisle na sobě identifikovali případy z každého cílového článku a dosáhli konečné shody. Formulář pro extrakci dat obsahoval následující informace o zařazených pacientech, terapeutických intervencích, klinických výsledcích a opatřeních kvality studie.

Statistická analýza

Údaje jsou prezentovány jako četnosti, jako průměr ± směrodatná odchylka nebo jako medián (rozmezí). Ke zjištění, zda jsou vzorky rozděleny normálně, byl proveden Kolmogorovův-Smirnovův test pro 1 vzorek. Rozdíly v pohlaví, věku, průměrné hladině PRL před léčbou a míře dlouhodobé remise byly hodnoceny pomocí Mann-Whitney-U testu. Lesní grafy byly provedeny pomocí softwaru R verze 3.4.0 a balíčku „Meta“. Všechny ostatní statistické analýzy byly provedeny pomocí komerčního statistického softwaru (IBM SPSS Statistics 24.0). Za statisticky významnou byla považována hodnota P < 0,05.

Výsledky

Výsledky výzkumu

Výsledky naší výzkumné strategie jsou zobrazeny na obrázku 1. Potenciálně relevantní publikace byly identifikovány prostřednictvím rešerše literatury z několika databází před červencem 2018. Na základě rychlé kontroly názvů a abstraktů článků jsme identifikovali 76 článků jako potenciální cíle pro další plnotextovou analýzu. Bez plného textu bylo 8 článků a většina z nich byla zaznamenána výhradně v databázi EMBASE. Po podrobném posouzení s kritérii způsobilosti bylo do konečné metaanalýzy zahrnuto 13 publikací s celkem 809 pacienty (9-11, 20-29). Podrobnosti o 13 článcích jsou shrnuty v tabulce 1.

Klinické výsledky intervencí

Pro vyhodnocení potenciálních zdrojů heterogenity jsme provedli Mannův-Whitneyho-U test pro faktory mezi kohortou léků a kohortou operací. Nebyly zjištěny žádné statistické rozdíly ve věku, pohlaví a hladinách PRL před léčbou (tabulka 1).

Medikace vs. operace jako léčba první linie na míru dlouhodobé remise všech prolaktinomů

Vzhledem k vysoké heterogenitě velikosti účinku v kohortě léků (I2 = 70 %, P < 0,01) byl pro metaanalýzu použit model náhodných efektů. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 2. Míra dlouhodobé remise byla 52 % (95% CI: 0,43-0,61) u pacientů léčených DA ve srovnání s 88 % (95% CI: 0,82-0,92). Mezi oběma skupinami byl zjištěn významný rozdíl (P = 0,001), tabulka 2.

Medikamentózní vs. chirurgická léčba jako léčba první linie na dlouhodobou míru remise mikroprolaktinomů

Vysoká heterogenita byla zjištěna i u medikamentózní kohorty (I2 = 61 %, P = 0,03), proto jsme pro analýzu zvolili model náhodných efektů. Výsledky na obrázku 3 ukázaly vyšší míru dlouhodobé remise v kohortě chirurgických pacientů, 91 % (95% CI: 0,84-0,95), než v kohortě DAs, 60 % (95% CI: 0,50-0,69). Mezitím byl v tabulce 2 prokázán významný rozdíl (P = 0,002).

Medikace vs. chirurgický zákrok jako léčba první linie na dlouhodobou míru remise makroprolaktinomů

Ve studiích nebyla zjištěna heterogenita (I2 = 0 %, P = 0,45; I2 = 0 %, P = 0,74). Pro tento výzkum byl analyzován model náhodného efektu. Údaje na obrázku 4 ukázaly konzistentní výsledky u všech a mikroprolaktinomů. Lepší prognóza byla zjištěna v kohortě operovaných, 77 % (95% CI: 0,66-0,86), než v kohortě léčených, 43 % (95% CI: 0,36-0,49). Významný rozdíl je uveden také v tabulce 2 (P = 0,003).

Riziko zkreslení

Vliv jednotlivých studií na celkové riziko byl posouzen graficky pomocí trychtýřových grafů. Trychtýřovitý tvar s vrcholem v blízkosti symetrie, který naznačoval, že žádná studie neměla velký vliv na výsledky. Relativně nízký počet publikací v chirurgické kohortě však může vést k riziku zkreslení. Dalším důvodem rizika zkreslení mohou být nedostupné studie bez plných textů.

Diskuse

Nejčastěji doporučovanými léčebnými postupy u prolaktinomů jsou CAB a BRC. Oba tyto léky se vyznačují tím, že aktivují dopaminový receptor exprimovaný na buňkách prolaktinomu, a proto způsobují buněčnou smrt, snižují buněčný metabolismus a inhibují produkci a sekreci PRL (30, 31). Bylo prokázáno, že CAB je účinnější a lépe snášený než BRC při menší frekvenci dávkování (32, 33). U pacientů s dlouhodobou léčbou DAs se však kromě dobře známých nežádoucích účinků, jako jsou bolesti hlavy, závratě, nevolnost a zvracení, v poslední době objevily také obavy ze zvýšeného rizika abnormalit srdečních chlopní (34, 35). Přestože bylo podávání DAs u pacientů s prolaktinomy aplikováno s velkým úspěchem, bylo zaznamenáno, že u poměrně velkého počtu pacientů došlo po vysazení léků k recidivě hyperprolaktinemie, a to i v případě, že během trvání léčby splňovali přísná kritéria pro ukončení léčby (9, 10, 25). Při získání dostatečné léčby DAs po dobu 2 let s normalizovanou hladinou PRL a zřejmou redukcí nádorové masy (50 % a více) stále existuje možnost recidivy hyperprolaktinemie po vysazení léků, což naznačuje, že medikamentózní léčba nemůže zaručit dlouhodobou remisi ani u respondérů na léčbu DAs. Operace hypofýzy je zatím akceptována jako léčba druhé volby u pacientů nereagujících na medikamentózní léčbu nebo u těch, kteří netolerují vedlejší účinky DAs. Je také považována za léčbu první volby u zvláštních stavů, jako je intratumorální krvácení nebo apoplexie (36). Vzhledem k pokročilému rozvoji moderní neurochirurgie, zejména rozvoji endoskopických transsfenoidálních technik, lze díky většímu zornému poli při operacích dosáhnout většího rozsahu resekce a vyšší bezpečnosti. Endoskopický přístup nabízí účinnější a bezpečnější resekci nádorové tkáně s vynikajícím pohledem zblízka a zvětšenou viditelností uvnitř operačního pole. Tím lze při manipulaci identifikovat a zachovat více normální nervové tkáně (37). Vyšší míra obnovy hormonů a zlepšení vizu a nižší výskyt pooperačních komplikací naznačují, že účinná moderní chirurgie hypofýzy může být alternativní strategií pro léčbu prolaktinomů (21, 38). Kromě toho důkazy ukázaly, že míra chirurgického vyléčení je nižší u pacientů, kteří před operací dostávali léčbu DAs, pravděpodobně v důsledku léky indukované fibrózy nádoru (39, 40). Z tohoto pohledu máme důvod zvažovat, mezi medikamentózní a chirurgickou léčbou, která je optimální volbou u prolaktinomů, zejména u pacientů s mikroprolaktinomy a nízkou hladinou PRL.

Pro přímé srovnání dlouhodobé míry remise medikamentózní léčby vs. chirurgické léčby jsme provedli metaanalýzu u pacientů, kterým byla v první linii léčby provedena operace, a u pacientů léčených DAs v první linii léčby. V medikamentózní kohortě jsme vybrali pacienty, kteří splnili kritéria vysazení léků, což znamená, že byli citliví na DAs a dosáhli normalizace hladiny PRL při léčebných postupech. Proto byli z této studie vyloučeni pacienti s rezistencí nebo intolerancí na farmakologickou léčbu. Naším cílem v této studii bylo odhadnout prognózu u pacientů, kteří přijali různé intervence, takže výhradním měřením byla míra dlouhodobé remise. Výsledky této souhrnné analýzy překvapivě ukázaly, že dlouhodobá míra remisí u chirurgické kohorty byla významně vyšší nejen u celkových prolaktinomů, ale také u mikroprolaktinomů, resp. makroprolaktinomů. V naší studii je míra remise 91 % mírně vyšší než dříve uváděná míra chirurgické remise 82 až 86 % u pacientů s mikroprolaktinomy (41-44). Míra remise 77 % je téměř podobná údajům uváděným u pacientů s makroprolaktinomy, které se pohybují od 48 do 76 % (45-47). Žádná ze studií v chirurgické kohortě neprokázala mortalitu. Přechodný diabetes insipidus, rinorea mozkomíšního moku, ztráta zraku a paréza okohybného a abdukčního nervu byly hlavními morbiditami v nízké frekvenci. V některých studiích byl také zaznamenán pooperační hypokortikalizmus u několika pacientů. Přestože dlouhodobé klinické výsledky primárně chirurgické terapie byly výrazně lepší než primárně DAs terapie, většina studií v našem chirurgickém souboru zmiňovala nepřehlédnutelný přínos DA léčby u pacientů s nekontrolovanou hladinou PRL po operaci, což v některých případech prokázalo nutnost multiterapeutické strategie. Vzhledem k tomu, že téměř 10-20 % pacientů nereaguje na léčbu DAs ve smyslu normalizace PRL nebo netoleruje vedlejší účinky (48, 49) a tato část pacientů byla z naší medikamentózní kohorty vyloučena, musí být celková míra klinické remise u pacientů léčených DAs jako terapií první volby ještě nižší než výsledky v naší studii. Jiný výzkum navíc prokázal souvislost vysoké míry chirurgické remise s předoperačními hladinami RRL. Devadesát dva procent pacientů s předoperační hladinou PRL < 100 ng/ml a 75 % pacientů s předoperační hladinou PRL mezi 101 a 200 ng/ml mělo slibnou klinickou prognózu, zatímco pouze 37 % pacientů s předoperační hladinou PRL >200 ng/ml dosáhlo úspěšných chirurgických výsledků (50). V tomto ohledu je rozumné, aby zkušený a šikovný neurochirurg doporučil chirurgickou léčbu jako primární možnost k dosažení lepší dlouhodobé prognózy, zejména u pacientů s mikroprolaktinomy nebo nízkou předoperační hladinou PRL. Udržování či neudržování DA by mělo záviset na pooperační hladině PRL.

V nedávné době provedly některé studie také analýzu s cílem porovnat dopad dvou strategií na celkové náklady na léčbu a kvalitu života pacientů s prolaktinomy. Údaje o analýze nákladové efektivity ukázaly, že u mladých pacientů s mikroprolaktinomy s očekávanou délkou života >10 let je medikace nákladnější a méně účinná než operace (51). Jiná studie dále provedla analýzu citlivosti a prokázala, že operace je nákladově efektivnější léčbou prolaktinomů než medikamentózní léčba nebo široké spektrum charakteristik pacientů (52). Mezitím jiné studie prokázaly, že chirurgicky léčení pacienti mají ve srovnání se zdravými kontrolami podobnou kvalitu života (53), zatímco u pacientů léčených DAs je kvalita života zhoršená, konkrétně kvůli zvýšené úzkosti a depresi (54, 55).

Omezení

Je třeba zmínit omezení této metaanalýzy. Zaprvé, protože bylo publikováno jen málo studií zaměřených na chirurgickou léčbu prolaktinomů v první linii, byl počet pacientů v chirurgické kohortě mnohem menší než v kohortě medikamentózní. I když je míra dlouhodobých remisí u pacientů léčených chirurgicky mnohem vyšší, existuje možnost existence zkreslení v důsledku relativně malé velikosti vzorku, zejména v podskupině makroprolaktinomů. Publikační zkreslení může vyplývat také z původních studií. Za druhé, podrobnosti o pooperačním podávání DAs v chirurgické kohortě nebyly jasné, takže je pro nás nemožné porovnat přesnou dávku a dobu trvání u pacientů dostávajících DAs po operacích a u pacientů přijímajících DAs jako léčbu první volby. Tyto problémy zdůrazňují význam hodnocení léčby DA oproti transsfenoidální operaci s ohledem na dlouhodobou míru remise, nežádoucí účinky léků a chirurgické komplikace v randomizované klinické studii mezi pacienty s prolaktinomy. Za třetí, protože jsme z lékařské kohorty vyloučili skupinu pacientů, kteří netolerují léčbu DA nebo jsou na ni rezistentní, nemůže míra dlouhodobých remisí v naší studii reprezentovat obecnou míru remisí. Obecná míra remisí u pacientů s farmakologickou léčbou by měla být ještě nižší než v naší studii. Za čtvrté, ačkoli jsme zvažovali, že chirurgický zákrok může být pro pacienty první možností, v naší práci chybí standardizace indikace chirurgického zákroku. K podrobnému zjištění těchto druhů informací je třeba provést další šetření. Za páté, vzhledem k omezení podrobných informací byly prolaktinomy rozděleny pouze do podskupin mikro a makro. Definice obřích prolaktinomů nebyla v této studii použita, což vedlo k neúplnému pochopení tohoto druhu invazivních prolaktinomů. K ilustraci nejlepší terapeutické strategie proti gigantickým prolaktinomům jsou nutná další šetření.

Závěr

Souhrnně lze říci, že moderní transsfenoidální operace může být optimální z hlediska dlouhodobé míry remise, a proto se jeví jako rozumná alternativní strategie zejména u pacientů s mikroprolaktinomy. Navíc se uvádí, že chirurgické zákroky jsou přínosem i z hlediska ekonomických nákladů a kvality života pacientů. Po absolvování chirurgické léčby první linie by se mělo zvážit podávání DA na základě pooperační hladiny PRL, aby se dosáhlo nejlepších klinických výsledků.

Příspěvky autorů

QM, JS a QL vymysleli a navrhli experimenty. QM, JS, YL a ML provedli experimenty. YL, JW a QM analyzovali data. QM, JW, JS a WL napsali rukopis. QL vedl celou práci. QM, JS, YL, JW, WL, ML a QL poskytli konečný souhlas s verzí určenou k publikování.

Financování

Tato práce byla podpořena granty Národního programu výzkumu a vývoje klíčových technologií Ministerstva vědy a techniky Číny (číslo grantu 2014BAI04B01) a Čínské národní nadace přírodních věd (číslo grantu 31771630).

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Poděkování

Všichni autoři, kteří se podíleli na této studii, jsou uvedeni v seznamu autorů.

.