Frontiers in Pediatrics

Úvod

Defekty neurální trubice (NTD) jsou nejčastější vrozenou vadou centrálního nervového systému a celosvětově se vyskytují v rozmezí 0,5-10 a více případů na 1 000 živě narozených dětí (1). NTD je multifaktoriální stav, který je důsledkem selhání uzávěru embryonální neurální trubice. Klinické fenotypy NTD závisí na bodech uzavření embryonální neurální trubice (2), přičemž kraniorachischíza vede k současnému obnažení mozku a míchy. Anencefalie je způsobena selháním uzávěru ve středním a/nebo předním mozku, což vede k obnažení mozku (1, 3). Jak kraniorachischisis, tak anencefalie jsou neslučitelné s postnatálním životem. Rozštěp páteře je způsoben selháním uzávěru páteřní neurální trubice (1). Většina případů spina bifida jsou nesyndromové NTD (4). Syndromický rozštěp páteře, který je NTD doprovázenou dalšími přidruženými poruchami, může zahrnovat Jarcho-Levinův syndrom (5), X-vázanou heterotaxii (6), DiGeorgeův syndrom (7) a také Turnerův syndrom (8) jako příklady doprovodných genetických problémů spojených se syndromickým rozštěpem páteře, který představuje méně než 10 % NTD (4, 9).

Ze všech typů NTD je rozštěp páteře znám jako nejčastější typ a pacienti s rozštěpem páteře mají vyšší šanci na přežití (10). Je způsobena neuzavřením páteřní neurální trubice přibližně ve 28. dni lidského těhotenství (11). Rozštěp páteře se může vyskytovat ve dvou formách: spina bifida occulta a spina bifida aperta. Spina bifida occulta je uzavřená forma rozštěpu páteře, kdy je léze pokryta kůží a mícha není obnažena (4). Zatímco spina bifida aperta se vyskytuje, když je mícha vystavena okolnímu prostředí s herniujícím vakem nebo bez něj a bez kožního krytu (9, 11, 12). Řadu fenotypů spina bifida lze dále rozdělit na řadu podtypů; myelomeningokéla, meningokéla, lipomyelomeningokéla a lipomeningokéla v závislosti na patofyziologii léze (obrázek 1).

Rizikové faktory rozštěpu páteře v Malajsii nebyly nikdy zkoumány vzhledem k tomu, že rozštěp páteře je multifaktoriální onemocnění (13-16); proto jsou faktory prostředí v Malajsii důležitým bodem v etiologii rozštěpu páteře a vyžadují další poznání. Proto byly pro jasnější scénář vady v našem souboru zahrnuty základní informace o pacientech a rodičích matek, včetně predispozice pohlaví, etnického původu, porodní hmotnosti, věku matky, podrobností o vadách a přidružených onemocněních. Rovněž byla pečlivě zkoumána pohyblivost a vzdělání pacientů, aby se zlepšil management a léčba v závislosti na závažnosti vady u každého pacienta. Tato studie se zaměřuje na výskyt a sledování případů rozštěpu páteře ve velké nemocnici v hlavním městě Malajsie Kuala Lumpur od roku 2003 do roku 2016. Tato jediná institucionální studie je významná vzhledem k nedostatku publikací o rozštěpu páteře v Malajsii.

Materiál a metody

Schválení etiky u lidí

Data byla získána z Lékařského centra Malajské univerzity (UMMC), oddělení informací pro pacienty po schválení institucionální etickou komisí pro lidi UMMCEC (MEC Ref. No. 914.5).

Sběr dat

Medicínské centrum Malajské univerzity je součástí Malajské univerzity a jedná se o polostátní zdravotnické zařízení se sídlem v Kuala Lumpur v Malajsii. Slouží jako referenční lékařské centrum pro celou Malajsii (17). Údaje pro tuto retrospektivní studii byly získány z oddělení informací o pacientech UMMC. Získané záznamy byly od pacientů s diagnózou rozštěpu páteře podle ICD10: Q05 (Spina bifida) v období 13 let (2003-2016). Získané údaje zahrnovaly (a) demografické údaje o etnické příslušnosti pacientky, pohlaví, roce narození, porodní hmotnosti, termínu porodu, věku matky a způsobu porodu (spontánní vaginální porod/císařský řez); (b) podrobnosti o vadách při diagnóze, otevřené nebo uzavřené lézi, úrovni léze a syndromu nebo nesyndromu; (c) přítomnost dalších stavů spojených s rozštěpem páteře, jako je hydrocefalus, včetně případného zavedení ventrikulo-peritoneálního (VP) shuntu; a (d) pohyblivost a vzdělání pacientů.

Statistická analýza

Údaje byly analyzovány pomocí statistického programu pro sociální vědy (SPSS, verze 22.0, 2013, IBM corp). Kontingenční tabulka byla použita k zobrazení rozložení četností etnické příslušnosti a pohlaví na základě typů diagnóz a testována pomocí chí-kvadrátu. Rozdíly s p < 0,05 byly považovány za významné, což naznačuje vztah mezi proměnnými. K tvorbě grafů byl použit program GraphPad Prism 5.

Výsledky

Odhadovaná míra prevalence rozštěpu páteře v našem souboru

V osmdesáti šesti záznamech pacientů byl potvrzen rozštěp páteře podle specifických informací získaných ze záznamů po nezkresleném filtrování. Z 86 pacientů je odhadovaný počet případů rozštěpu páteře v samotném UMMC a odeslaných případů ročně 7. Při použití 139 jako celkového počtu státních nemocnic v Malajsii (18) a 520 000 jako průměrného ročního počtu živě narozených dětí na základě údajů Ministerstva statistiky Malajsie (19) je odhadovaná míra prevalence rozštěpu páteře v našem studijním vzorku číslo vysoké 1.87 na 1 000 živě narozených dětí.

Metoda výpočtu 1:

Vezmeme-li v úvahu, že UMMC je referenční centrum, existuje možnost, že UMMC zaznamená vyšší čísla. Mezi další problémy, které potenciálně snižují počet výskytů, však budou patřit ukončení těhotenství rozštěpu páteře, potraty rozštěpu páteře a případy rozštěpu páteře, které nejsou hlášeny. Není možné rozlišit případy rozštěpu páteře narozené a odeslané na UMMC. Není známo, které z 86 živě narozených dětí se narodily na UMMC a které byly odeslány. Proto byla provedena příslušná úprava vah (20).

Z Oddělení informací o pacientech jsme získali celkem 206 případů, které byly klasifikovány MKN10: Q05. Pouze 86 případů však bylo potvrzeno, jak je uvedeno výše, a v důsledku toho bylo až 120 případů uvedených jako rozštěp páteře podle ICD10: Q05 potvrzeno jako neúplných. Proto byl proveden druhý výpočet, který tuto skutečnost zohlednil. Na základě tohoto výpočtu jsme získali váhový koeficient 8,9.

Metoda výpočtu 2:

Analýza demografických údajů

Počet případů rozštěpu páteře v letech 2003 až 2016 je uveden na obrázku 2A. Celkem 35 % (n = 30) pacientů se narodilo spontánním vaginálním porodem, zatímco 42 % (n = 36) se narodilo císařským řezem dolního segmentu. Dalších 20 případů nebylo z hlediska způsobu porodu započítáno. Věk matek při porodu se pohyboval od 17 do 42 let, přičemž nejvíce postižených bylo ve věku do 35 let (obrázek 2B). Porodní hmotnost se nejčastěji vyskytovala na úrovni 3,1 až 3,5 kg a pohybovala se mezi 1,3 a 4,6 kg (obrázek 2C). Údaje o termínu porodu byly získány u 81 % případů, přičemž 75 % tvořily děti donošené a 6 % děti předčasně narozené. Těhotenství kratší než 37 týdnů bylo považováno za předčasné, zatímco 37 týdnů a více za plně donošené. V našem souboru bylo 59 % mužů a 41 % žen (obrázek 2D). Většina případů v databázi byla malajské národnosti (41,86 %; n = 36), následovaná stejným počtem Číňanů a Indů po 27,91 % (n = 24). Z etnických menšin se vyskytl pouze po jednom případu, a to kadazské a paňdžábské dítě, které byly zaznamenány v 1,16 % (n = 1 každé) (obrázek 2E).

Typy vad

Nejčastěji uváděným typem NTD byl rozštěp páteře s myelomeningokélou (45,35 %, n = 39) (tabulka 1). Po jednom případu se vyskytla encefalokéla s meningokélou (1,16 %) a 11 případů lipomyelomeningokély (12,79 %) (tabulka 1). Nejčastěji hlášená úroveň poškození páteře byla v bederní oblasti (26,7 %, n = 23) (tabulka 2). Většinu případů představovala nesyndromická rozštěp páteře (91 %). V této studii mělo 37 % (n = 32) pacientů se spina bifida také hydrocefalus, který je považován za přidruženou NTD, 40 % (n = 34) bylo zaznamenáno bez hydrocefalu a u 23 % případů nebyly žádné konkrétní záznamy. U 97 % pacientů s hydrocefalem musel být proveden chirurgický zákrok k zavedení VP shuntu.

Mobilita a vzdělání

Z 86 pacientů v našem souboru bylo z hlediska mobility zachyceno 22 přes 67 (32,84 %) pacientů ve věku od 4 do 16 let, kdy byli schopni samostatné ambulance s použitím pomůcek bez nutnosti závislosti na druhých. Ostatní údaje nebyly zachyceny. Dále jsme zjistili, že 22 z 61 pacientů (36,07 %) v rozmezí od 5 do 16 let má různou úroveň vzdělání od školky až po střední školu. Dva pacienti (3,28 %) ve věku 7 a 14 let do školy nechodili. U ostatních 60,66 % (n = 37) pacientů nebylo vzdělání zjištěno.

Analýza diagnóz

Nebyl zjištěn významný vztah mezi pohlavími ve srovnání s typy diagnóz. Byla však zjištěna souvislost mezi etnickou příslušností a typy diagnóz (p < 0,05) (obrázek 3).

Diskuse

Tato studie si klade za cíl pečlivě se orientovat v datech získaných ze záznamů pacientů pomocí nezaujatého filtrování a následné extrapolace dat, aby vznikly ucelené a potenciálně objevné informace, které lze plodně využít pro zlepšení kvality života pacientů s rozštěpem páteře. Naše studie odhalila míru prevalence rozštěpu páteře ve velkém referenčním centru v Kuala Lumpuru, typ rozštěpu páteře, vedoucí etnickou skupinu, věk matky, způsob porodu, porodní hmotnost, termín porodu, pohlaví, výskyt hydrocefalu a zavedení VP shuntu, typy vady a úroveň léze, včetně mobility a úrovně vzdělání.

Podstatou retrospektivní studie je extrahovat data ze záznamů a provést analýzu dostupných údajů. Získané údaje však byly neúplné vzhledem k tomu, že (a) informace a klinická vyšetření poskytovaná lékařem v záznamech vycházejí z naléhavosti účasti na léčbě nebo zákroku namísto diagnózy nebo příčiny rozštěpu páteře, (b) záznamy pacientů odeslaných na UMMC za 13 let pokrývají pouze období, kdy byl pacient přijat v pozdějším věku, a tak nejsou známy informace týkající se ho během porodu, a (c) rozporuplnost pacientů při poskytování dostatečných informací svému lékaři. Přesto bude diskuse vycházet ze zachycených údajů z našich záznamů a případná diskrepance byla zmíněna a zohledněna. Proto navrhujeme standardizovanější formu tabelování informací pro záznamy pacientů, včetně validace zobrazovacích metod. Rovněž by měly být vytvořeny online odkazy ze záznamů pacientů na úložiště lékařských snímků, aby bylo zajištěno ověření informací.

Prevalence rozštěpu páteře v UMMC jako ukazatel pro městskou Malajsii

Data zachycená od 86 pacientů (obrázek 2A) odhalila míru prevalence rozštěpu páteře v této studii v rozmezí od 1,87 do 8,9 na 1 000 živě narozených dětí, což odhaluje mnohem vyšší míru prevalence, než která byla dříve zaznamenána. Získaný výsledek nebyl překvapivě vysoký vzhledem k tomu, že údaje byly získány z UMMC, která slouží jako hlavní referenční nemocnice v Malajsii (17). Co se týče podrobného vyšetření a léčby, většina pacientů s rozštěpem páteře bude regionalizována do referenční nemocnice, kde je poskytována zdravotní péče od specialistů s pokroky v léčbě a vyšetřování (4, 21). Prospektivní kohortová studie novorozenců s rozštěpem páteře s využitím údajů z malajského národního novorozeneckého registru ukázala míru prevalence 0,11 na 1000 živě narozených dětí (22). Údaje zachycené v této studii zahrnují pacienty narozené v roce 2009 z 32 malajských nemocnic. V jiné studii na malé populaci v malajsijském okrese Kinta byla zaznamenána incidence NTD 0,73 na 1 000 porodů, ale není specifikován fenotyp NTD (23). EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) odhaduje výskyt rozštěpu páteře v Evropě na 0,51 na 1 000 živě narozených dětí v letech 2003 až 2007 (4, 24). Ve Spojených státech amerických a ve Spojeném království je zjištěna vyšší frekvence výskytu (9, 25, 26). Přitom v některých oblastech Číny, například v provincii Šan-si, je výskyt tohoto onemocnění mnohem vyšší než v jiných částech světa (13, 27). Od studie Boo et al. (22) nebyly v Malajsii provedeny žádné další studie týkající se rozštěpu páteře. Cílem naší studie bylo proto získat více aktuálních údajů o stavu rozštěpu páteře v Malajsii. Výsledek této studie ukázal, že míra prevalence rozštěpu páteře je podobná mezinárodně uváděné míře, která u případů NTD činí 0,5-10 na 1 000 živě narozených dětí (1).

Rozdělení rozštěpu páteře

Naše údaje odpovídají celosvětovému scénáři myelomeningokély, která je uváděna jako nejčastější a nejzávažnější forma rozštěpu páteře (4) (tabulka 1). Myelomeningokéla je běžně spojena s hydrocefalem a encefalokélou (4). Proto je u pacientů s myelomeningokélou nutný chirurgický zákrok k překrytí obnažené míchy, aby se zabránilo infekci, a v případě potřeby zavedení VP shuntu k léčbě hydrocefalu (28). Léze se vyskytovaly převážně v bederní oblasti (tabulka 2), jak již dříve uvedl „The Spina Bifida Research Resource“ (29). Tyto údaje se shodují s údaji ze Spojených států amerických.

Syndromická rozštěp páteře byl navíc zaznamenán u 9 % z celkového počtu pacientů. Mezi zastoupené fenotypy patří autismus a 48XY (nitrobřišní gonády). Informace o analýze karyotypu jsou bohužel omezené, protože nebyly uvedeny ve zdravotnické dokumentaci pro potvrzení diagnózy. Údaje o prenatálním ultrazvukovém vyšetření ke zjištění rozštěpu páteře nebyly v této studii rovněž k dispozici. Ultrazvukové vyšetření při prenatální kontrole se používá při včasném odhalení rozštěpu páteře (30). Není však vždy přesné a někdy se nepodařilo diagnostikovat rozštěp páteře, zejména typ occulta (31).

Vliv mateřského zdraví na novorozence s rozštěpem páteře

Naše záznamy ukazují, že věk matky při porodu nejvíce ovlivnil věk pod 35 let (obrázek 2B). Toto zjištění je možná poměrně objevné v tom, že typický porodnický věk v Malajsii je mezi 20 a 35 lety (32, 33), takže by dávalo smysl, aby nejvyšší počet byl právě v tomto věkovém rozmezí. Nicméně prezentované údaje naznačují, že postiženy jsou i zdravé matky v ideálním plodném věku, což může být způsobeno genetickými nebo environmentálními spouštěči (34). Jednou z výhrad této studie je nedostatek informací o příjmu kyseliny listové matkami. Ačkoli Ministerstvo zdravotnictví Malajsie doporučuje perikoncepční suplementaci kyselinou listovou všem těhotným ženám na podporu zdravého těhotenství (35), příjem kyseliny listové není povinný, což může vést k vyššímu riziku NTD.

Naše údaje ukazují, že děti narozené v plném termínu s rozštěpem páteře byly v rámci normální porodní hmotnosti (obrázek 2C), jak uvádí Pediatric and Pregnancy Nutritional Surveillance System, Center for Disease Control and Prevention (CDC). Existují i další studie, které naznačují, že nízká porodní hmotnost byla vyšší u potomků s NTD, aniž by byl specifikován fenotyp (15, 36). Podle CDC by novorozenci měli vážit více než 2,5 kg a méně než 4 kg (37).

Co se týče pohlaví, více než polovinu z celkového procenta, které činilo 59 %, zaujímají pacienti mužského pohlaví (obrázek 2D). Počet mužů byl také vyšší u většiny subfenotypů rozštěpu páteře (obrázek 3B). Tento rozdíl může souviset s geografickým faktorem, kdy v celkové malajské populaci převažují muži. V letech 2014-2016 žilo v Malajsii o 0,9 milionu více mužů než žen (19). Tento výsledek je však v rozporu se studiemi z jiných zemí, které uvádějí, že ženy jsou k NTD náchylnější než muži (38, 39). Nedávné zprávy z Bangladéše rovněž zaznamenávají vyšší převahu rozštěpu páteře u mužů (38, 40). Populační studie ve Spojeném království zjistila, že počet žen je v celkovém riziku vrozených vad nižší než počet mužů. Bez ohledu na tento jev se zdá, že tento vzorec je obrácený u případů NTD, kde mají ženy vyšší riziko NTD při narození (41).

Z našich zjištění vyplývá, že malajští pacienti zaznamenávají nejvyšší počet případů spina bifida (obrázek 2E) zejména u podtypů myelomeningokéla a pouze spina bifida (obrázek 3A). V předchozích záznamech Národního registru porodů bylo nejvíce NTD u domorodého obyvatelstva Sarawaku a nejméně u Číňanů (22).

Vzdělání, mobilita a problematika léčby spina bifida v Malajsii

Naše údaje ukazují, že část našich pacientů s rozštěpem páteře se vzdělávala (36,07 %, n = 22/61 pacientů ve věku od 5 do 16 let). Většina z nich je schopna zapsat se do národního vzdělávacího programu a účastnit se procesu vzdělávání. Přesto dva pacienti z neznámého důvodu školu nenavštěvovali a více než polovina počtu pacientů byla z hlediska vzdělávání nezohledněna. Studie malajských dětí školního věku s tělesným postižením, včetně rozštěpu páteře, identifikovaly četná omezení pro dosažení vzdělání, která sahají od toho, které obtíže zvládat inkontinenci moči nebo střev, závislost na mobilitě, nedostupnost školních zařízení a společenské nebo environmentální bariéry (42, 43). Pro zachování mobility pacientů je důležitá mobilita, které dosáhlo 32,84 % (n = 22/67) pacientů ve věku od 4 do 16 let za pomoci invalidních vozíků, berlí a ortéz kotníku a nohy (44). Existuje korelace mezi mobilitou a úrovní léze. Vyšší stupeň léze vede k větším potížím s mobilitou, jako je závislá ambice, nerovnováha a používání pohybových pomůcek ve srovnání s pacienty s nižším stupněm léze (42). Kromě toho je u většiny pacientů s rozštěpem páteře diagnostikována neurogenní dysfunkce močového měchýře, která vyžaduje řádnou péči o močový měchýř (45). Ačkoli nám chybí údaje o managementu močového měchýře u našich pacientů, používání čisté intermitentní katetrizace se využívá především v rámci prevence poškození ledvin (46). Je pozoruhodné, že různí pacienti s rozštěpem páteře potřebují různou léčbu a management, protože to závisí na úrovni léze a typu diagnózy. Přední linie mezi lékaři, například lékaři na pohotovosti a praktičtí lékaři, stejně jako porodníci a gynekologové, by měli být průběžně vzděláváni v léčbě rozštěpu páteře, protože se jedná o běžné onemocnění. Pak teprve mohou být pacienti a rodiče co nejdříve proškoleni tak, aby prostředí pacientů bylo inkluzivní a aby byli nakonec schopni samostatného života (47).

Shrnutí

Naše údaje ukazují, že prevalence rozštěpu páteře je vyšší ve srovnání s dříve publikovanými záznamy. Na základě našich údajů jsme zjistili, že některé dobře přijímané normy, jako je myelomeningokéla, léze v bederní oblasti a vyšší výskyt nesyndromického rozštěpu páteře ve srovnání se syndromickým rozštěpem páteře, jsou použitelné pro malajský městský scénář. Vyzýváme k bližšímu a hlubšímu pochopení etiologie rozštěpu páteře a navrhujeme, aby kohorta UMMC byla užitečná pro pochopení rozštěpu páteře. Další studie zahrnující nejnovější výskyt rozštěpu páteře pokrývající celou Malajsii jsou nezbytné a prvořadé pro další pochopení této běžné malformace centrálního nervového systému.

Etické prohlášení

Tato studie byla provedena v souladu s doporučeními etické komise UMMC pro lékařský výzkum (MREC) s písemným informovaným souhlasem všech subjektů. Všechny subjekty poskytly písemný informovaný souhlas v souladu s Helsinskou deklarací. Protokol byl schválen Komisí pro etiku lékařského výzkumu UMMC (MREC) (etické číslo: MEC Ref. č. 914.5).

Příspěvky autorů

AS a SWM-Z vymysleli a navrhli experimenty, provedli experimenty, analyzovali data, napsali rukopis a připravili obrázky a/nebo tabulky. RG analyzoval data, provedl statistickou analýzu, napsal rukopis a připravil obrázky a/nebo tabulky. LB provedl experimenty, analyzoval data, napsal rukopis a připravil obrázky a/nebo tabulky. TM-K vymyslela a navrhla experimenty, přispěla činidly/materiálem/analytickými nástroji a přezkoumala návrhy rukopisu. JE a ZO přispěli reagenty/materiály/analytickými nástroji a recenzovali návrhy rukopisu. DG a AA-B vymysleli a navrhli experimenty a recenzovali návrhy rukopisu. AA-A vymyslela a navrhla experimenty, analyzovala data a přezkoumala návrhy rukopisu. NMA-A vymyslela a navrhla experimenty, analyzovala data, přispěla činidly/materiály/analytickými nástroji, přezkoumala návrhy rukopisu a napsala rukopis.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Financování

Podpořeno grantem High Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/062 (J-20011-73595) a UM.C/625/1/HIR/148/2 (J-20011-73843) od University of Malaya pro NMA-A, High Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/MOHE/MED/08 (E-000032) od Ministerstva vysokého školství Malajsie pro AA-A. a NMA-A, postgraduální grant od University of Malaya PPP PG153-2015B pro SWM-Z, NMA-A, PG252-2015B pro AS, NMA-A, PG137-2015A pro RG, NMA-A. Financující subjekty se nepodílely na návrhu studie, sběru a analýze dat, rozhodnutí o publikaci ani na přípravě rukopisu.

.