Úvod
Horečka je u pacientů v kritickém stavu běžná a vyskytuje se u 90 % všech septických pacientů.1,2 Horečka může být infekčního i neinfekčního původu. Nejčastějšími infekčními příčinami horečky jsou pneumonie, sinusitida a bakteriémie (primární nebo související s katétrem), zatímco mezi neinfekční původ patří nádorová onemocnění, léky, transfuze a alergické reakce.3
Počáteční léčba horečky zahrnuje léčbu příčiny a podávání antipyretik (léků snižujících horečku). Antipyretika jsou účinná při snižování teploty, ale mohou mít významné vedlejší účinky.4 Tyto léky by se neměly běžně používat na jednotce intenzivní péče (JIP). Rizika a přínosy by měly být posuzovány individuálně u každé epizody horečky. Paracetamol se jednoduše podává a je bezpečný, má vysoký terapeutický index a nízké riziko nežádoucích účinků v podobě renálních, gastrointestinálních nebo hematologických poruch.5 Metamizol se zase obvykle používá k léčbě pooperační bolesti a horečky. Dexketoprofen je ve vodě rozpustná sůl ketoprofenu, dextrotárního enantiomeru patřícího do skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID). Používá se jako analgetikum a protizánětlivý prostředek a in vitro představuje jeden z nejsilnějších inhibitorů syntézy prostaglandinů.6 Dosud byl antipyretický účinek dexketoprofenu popsán pouze na zvířecích modelech.7 Tato léčivá látka byla srovnávána s jinými NSAID při léčbě pooperační bolesti. Zdá se, že je lépe snášena než ostatní NSAID,8 ale její antipyretický účinek a hemodynamický profil u kritických pacientů nebyl popsán.
Předkládaná studie porovnává antipyretický a hemodynamický účinek paracetamolu, metamizolu a dexketoprofenu – hlavních léčivých přípravků používaných k léčbě horečky u kritických pacientů.
Pacienti a metody
V období od roku 2005 do dubna 2007 byla na šestnáctilůžkové jednotce intenzivní péče univerzitní nemocnice provedena prospektivní observační studie, které se zúčastnilo 150 pacientů s epizodou horečky (nad 38 °C), kterou se ošetřující lékař rozhodl léčit jedním ze tří léků používaných na oddělení k tomuto účelu. Každý pacient byl do studie zařazen pouze jednou. Rozhodnutí o léčbě bylo u každého pacienta stanoveno na základě klinických důsledků horečky: tachypnoe, tachykardie, změn krevního tlaku a zvýšené produkce oxidu uhličitého nebo spotřeby kyslíku. Antipyretická léčba běžně používaná na našem oddělení při horečce je paracetamol 1000 mg, metamizol 2000 mg a dexketoprofen 50 mg – vše podáváno formou intravenózní infuze během 30 minut. Etická komise naší nemocnice schválila studii bez nutnosti informovaného souhlasu. Na počátku (bezprostředně před zahájením léčby) a 30, 60 a 120minut po infuzi léku byly sledovány následující proměnné: axilární teplota, systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, střední krevní tlak (MBP), srdeční frekvence (HR) a saturace kyslíkem (SatO2) měřená pulzní oxymetrií. Teplota byla sledována 180 minut po infuzi léku, aby se zjistil pokles o nejméně 1 °C. Krevní tlak byl zaznamenáván pomocí invazivního systému u těch pacientů, u nichž byl takový systém již zaveden, na základě femorálního nebo radiálního arteriálního katétru, a neinvazivně pomocí digitálního ramenního sfygmomanometru v ostatních případech. Systém měření tlaku u daného pacienta nebyl v průběhu různých měření měněn. Diuréza byla zaznamenávána od výchozího stavu a do 120minut. Dokumentovali jsme také požadavky vztahující se na vazopresory, vazodilatancia a tekutinovou terapii před léčbou a během 120minut po infuzi. Stejně tak bylo při přijetí zaznamenáno skóre SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 a důvod přijetí a potřeba mechanické ventilace (MV) v době studie.
Velikost vzorku vypočtená pro detekci poklesu teploty o 1 °C byla 50 pacientů v každé skupině, s chybou typu I 5 % (α=0,05) a statistickou silou 80 % (β=0,20). Pacienti byli do studie zařazováni až do naplnění přiděleného počtu 50 subjektů na skupinu. Kvantitativní proměnné byly podrobeny analýze rozptylu (ANOVA), zatímco k analýze kvalitativních proměnných byl použit test chí-kvadrát. Byla použita dvoufaktorová ANOVA s obecným lineárním modelem (GLM). Faktory byly: čas (zahájení studie, 30, 60 a 120minut), léčba (paracetamol, metamizol a dexketoprofen) a jejich interakce, která by sloužila k zodpovězení otázky, zda se vývoj léčby v průběhu sledování lišil. V případě potřeby byla provedena post hoc analýza. Kromě toho byla ANOVA použita k porovnání poklesu MBP při jednotlivých léčbách od výchozího stavu a do 120minut. Za statisticky významnou byla považována hodnota p
0,05. Po celou dobu byl používán statistický balík SPSS verze 14.0.1 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA). výsledky
Ze 150 studovaných pacientů bylo 102 mužů (68 %) a 48 žen (32 %). Průměrný věk byl 58 ± 16 let (rozmezí 19-86 let). Skóre SAPS II bylo 42,4±13,4. Každá skupina (paracetamol, metamizol a dexketoprofen) zahrnovala 50 pacientů. Demografické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1. Mezi skupinami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly u žádné z těchto proměnných. Všichni zařazení pacienti dokončili studii.
Charakteristiky pacientů na počátku a v jednotlivých léčebných skupinách. Mezi skupinami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly.
| Celkem (n=150) | Paracetamol (n=50) | Metamizol (n=50) | Dexketoprofen (n=50) | p | ||
| Věk (průměr let±SD) | 58±16 | 54±18 | 62±15 | 58±16 | ns | |
| SAPS II | 42.4±13,4 | 43,8±14,9 | 41,7±13,3 | 41,7±12,0 | ns | |
| Pohlaví: M/F | 102/48 | 34/16 | 40/10 | 28/22 | ns | |
| Mechanická ventilace | 123 (82 %) | 41 (82 %) | 38 (76 %) | 44 (88%) | ns | |
| Důvod přijetí | ||||||
| Zápal plic | 35 (23%) | 12 (24%) | 12 (24%) | 11 (22%) | ns | s |
| Neurologické | 44 (29%) | 14 (28%) | 16 (32%) | 14 (28%) | ns | |
| Kardiovaskulární | 16 (11%) | 5 (10%) | 7 (14%) | 4 (8%) | ns | |
| Operace břicha | 37 (25%) | 10 (20%) | 10 (20%) | 17 (34%) | ns | |
| Exacerbovaná CHOPN-astma | 3 (2%) | 2 (4%) | 0 (0%) | 1 (2%) | ns | |
| Ostatní | 15 (10%) | 7 (14%) | 5 (10%) | 3 (6%) | ns | |
SD: standardní odchylka; CHOPN: chronická obstrukční plicní nemoc; M: muž; F: žena; ns: nevýznamné; SAPS: Simplified Acute Physiology Score.
Teplota
U 38 pacientů léčených dexketoprofenem (76 %), u 36 pacientů léčených metamizolem (72 %) a u 20 pacientů léčených paracetamolem (40 %) jsme zaznamenali signifikantní pokles teploty nejméně o 1 °C po 180 minutách (p
0,001). U 37 % pacientů nebyl po 180 minutách pozorován pokles teploty alespoň o 1 °C. Obrázek 1 ukazuje průměrný pokles teploty v každé skupině ve čtyřech časových bodech, zatímco tabulka 2 dokumentuje průměr a směrodatnou odchylku poklesu teploty pro každý lék a v každém ze studovaných časových bodů. V průběhu času byl zaznamenán významný pokles teploty, ale mezi třemi různými terapiemi nedošlo v průběhu času k žádným interakcím – tj. žádná z terapií nesnížila tělesnou teplotu více než ostatní v žádném z časových bodů.
Střední hodnota a směrodatná odchylka teploty na počátku a po 30, 60 a 120minutách s každou léčbou.
Axilární teplota, střední krevní tlak, srdeční frekvence, saturace kyslíkem stanovená pulsioxymetrií na začátku a po 30, 60 a 120 minutách a diuréza od začátku do 120 minut.
| Paracetamol | Metamizol | Dexketoprofen | ||||||||||||
| Základní látka | 30min | 60min | 120min | Baseline | 30min | 60min | 120min | Baseline | 30min | 60min | 120min | |||
| Ta (°C) | 38.3±0.3 | 38.1±0.4 | 37.8±0.4 | 37.4±0.6 | 38.2±0.2 | 37.9±0.3 | 37.7±0.4 | 37.1±0.6 | 38.2±0.2 | 37.9±0.3 | 37.6±0.4 | 37.2±0,5 | ||
| MBP (mmHg) | 83,8±12,9 | 77,7±11,9 | 76,0±11,8 | 75.3±13.8 | 87.6±13.0 | 79.8±10.6 | 75.0±11.2 | 72.7±11.6 | 87.4±12,6 | 78,4±10,1 | 73,1±10,3 | 70,6±11,7 | ||
| HR (bpm) | 104,7±23,2 | 101,5±22,7 | 99.9±22.7 | 96.9±22.4 | 102.68±19.6 | 100.0±18.8 | 98.0±17.3 | 94.3±16.8 | 103.1±19.6 | 100.2±17,9 | 98,0±18,8 | 93,2±16,7 | ||
| SatO2 (%) | 96,8±2,7 | 97,0±2,4 | 97,4±2,6 | 97,2±2.6 | 97.0±2.3 | 97.0±2.1 | 97.2±2.2 | 97.2±2.1 | 97.9±2.1 | 98.0±1.7 | 98.1±1.5 | 98.0±1,7 | ||
| Objem moči (ml) | 140,6±114,9 | 116.7±82,6 | 104,7±66,4 | |||||||||||
Všechny hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka. p=nesignifikantní pro všechny studované proměnné.
HR: srdeční frekvence; bpm: počet tepů za minutu; min: minuty; MBP: střední krevní tlak; SatO2: saturace kyslíkem; Ta: axilární teplota.
Hemodynamika
Systémové hemodynamické proměnné jsou uvedeny v tabulce 2 a jsou vyjádřeny jako průměr a směrodatná odchylka. Mezi skupinami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly, pokud jde o průměrný krevní tlak, saturaci kyslíkem stanovenou pulsioxymetrií nebo srdeční frekvenci v různých studovaných časových bodech a pro každý antipyretický přípravek. Stejně tak nebyly zjištěny žádné rozdíly v diuréze zaznamenané během studovaného období mezi jednotlivými léčebnými přípravky. Obr. 2 ukazuje vývoj MBP±standardní odchylky ve čtyřech časových bodech (výchozí hodnota a po 30, 60 a 120 minutách) v každé ze tří skupin. Mezi jednotlivými ošetřeními nebyly v žádném časovém bodě zjištěny statisticky významné rozdíly. V průběhu času byl zaznamenán významný pokles MBP s interakcí tří různých ošetření v čase. Obr. 3 ukazuje průměrný pokles MBP v jednotlivých skupinách. Po 120 minutách byl průměrný pokles MBP 8,5±13,6 mmHg u paracetamolu, 14,9±11,8 mmHg u metamizolu a 16,8±13,7 mmHg u dexketoprofenu (p=0,005). Post hoc analýza ukázala, že pokles MBP ve skupině s paracetamolem byl menší než ve skupinách s metamizolem a dexketoprofenem, zatímco mezi skupinami s metamizolem a dexketoprofenem nebyly zaznamenány statisticky významné rozdíly.
Střední hodnota a směrodatná odchylka středního krevního tlaku (MBP) na počátku a po 30, 60 a 120minutách s každou léčbou.
Střední hodnota a směrodatná odchylka změny středního krevního tlaku (MBP) mezi výchozí hodnotou a hodnotou po 120 minutách. Rozdíly mezi paracetamolem a metamizolem (*) a paracetamolem a dexketoprofenem (**) byly statisticky významné (p=0,005).
Třicet devět ze 150 pacientů (26 %) užívalo během epizody horečky vazokonstriktory: 15 ve skupině s paracetamolem (38,5 %), 9 ve skupině s metamizolem (23 %) a 15 ve skupině s dexketoprofenem (38,5 %). Z těchto 39 pacientů dostával jeden ve skupině s paracetamolem adrenalin, jeden ve skupině s metamizolem dopamin a všichni ostatní dostávali noradrenalin v dávkách potřebných k udržení průměrného krevního tlaku nad 65 mmHg. Po zahájení antipyretické léčby vyžadovalo 10 z 15 pacientů léčených paracetamolem (66 %), včetně pacienta dostávajícího adrenalin, zvýšení dávky vazokonstrikčních látek. Sedm z 9 pacientů ve skupině s metamizolem (77 %) a 12 z 15 pacientů ve skupině s dexketoprofenem (80 %) vyžadovalo zvýšení dávky noradrenalinu. Vazopresorická léčba byla zahájena k udržení adekvátního systémového krevního tlaku u 7 pacientů: u jednoho ve skupině s paracetamolem, u dvou ve skupině s metamizolem a u čtyř ve skupině s dexketoprofenem. Dvacet osm ze 150 pacientů (18,7 %) dostávalo vazodilatancia v kontinuální infuzi s nitroprusátem nebo labetalolem: 10 ve skupině s paracetamolem (35,7 %), 11 ve skupině s metamizolem (39,3 %) a 7 ve skupině s dexketoprofenem (25 %). Dávku vazodilatancia bylo nutné snížit u 6 z 10 pacientů léčených paracetamolem (60 %), u 9 z 11 pacientů léčených metamizolem (81,8 %) a u 5 ze 7 pacientů léčených dexketoprofenem (71,4 %). U 7 pacientů, kteří dostávali vazodilatancia, musela být léčba přerušena: tři ve skupině s paracetamolem, tři ve skupině s metamizolem a jeden ve skupině s dexketoprofenem. Žádný z těchto pacientů nevyžadoval zahájení vazokonstrikční léčby. Mezi skupinami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v potřebě zvýšení dávky vazokonstrikčních látek nebo snížení dávky vazodilatancia a u všech pacientů bylo cílem udržet průměrný krevní tlak nad 65 mmHg.
Patnáct ze 150 pacientů (10 %) vyžadovalo během léčby antipyretiky léčbu tekutinami, aby se zabránilo nadměrnému poklesu krevního tlaku. Čtyři pacienti ve skupině s paracetamolem, 5 ve skupině s metamizolem a 6 ve skupině s dexketoprofenem vyžadovali podání 250-500ml krystaloidů, podaných během 30minut po zjištění poklesu krevního tlaku.
Dvacet pacientů trpělo akutním selháním ledvin a vyžadovalo hemodialýzu před antipyretickou léčbou: 8 ve skupině s paracetamolem, 5 ve skupině s metamizolem a 7 ve skupině s dexketoprofenem. Po antipyretické léčbě vyžadovalo hemodialýzu celkem 5 dalších pacientů: čtyři ve skupině s paracetamolem a jeden ve skupině s dexketoprofenem. Žádný z pacientů nebyl v průběhu studie napojen na dialyzační systém.
Diskuse
Hlavním zjištěním této observační studie bylo, že paracetamol se jevil jako nejlepší ze tří studovaných léků z hlediska menšího snížení MBP. Ukázalo se však, že paracetamol je schopen snížit teplotu alespoň o 1 °C po 180 minutách pouze u méně než poloviny pacientů. Tato zjištění naznačují, že může být lékem volby při léčbě epizody horečky, kdy je pacient hemodynamicky nestabilní, i když významné snížení teploty je nepravděpodobné. U pacientů za hemodynamicky stabilních podmínek by mohl být první volbou pro snížení teploty metamizol nebo dexketoprofen, a to vzhledem k větší procentuální úspěšnosti těchto léků ve srovnání s paracetamolem. U pacientů, u kterých nedošlo ke snížení teploty (37 %), nevíme, jaký by byl průběh bez podání antipyretické léčby.
Ačkoli jsou fyzikální chladicí opatření účinná při snižování kožní teploty při změně fyziologických termoregulačních mechanismů, tato opatření nesnižují nastavení teploty termoregulačního centra a navíc mohou u nesedativních febrilních pacientů zvýšit diskomfort a metabolický stres.10
Naše studie byla provedena se třemi běžně používanými léčivými látkami: paracetamolem, metamizolem a dexketoprofenem. Řada studií v literatuře porovnávala změny teploty a hemodynamické účinky léků používaných k léčbě horečky. Antipyretické účinky metamizolu a paracetamolu byly popsány jinde.11-15 Poblete a spol.14 zjistili, že paracetamol a metamizol nevyvolávají u kritických pacientů s horečkou klinicky významné snížení teploty ve srovnání s přijetím fyzikálních chladicích opatření. Gozzoli et al.16 však srovnávali tytéž léky, tj. metamizol a paracetamol, s fyzikálními opatřeními při léčbě horečky a zjistili, že všechny tři způsoby léčby snižují teplotu stejně. Stejně jako v naší studii dospěli tito autoři k závěru, že metamizol by neměl být považován za antipyretikum první volby u hemodynamicky nestabilních pacientů a že v těchto případech by měl být upřednostňován paracetamol. Rozdíly mezi studiemi Pobleteho a Gozzoliho jsou pravděpodobně způsobeny malým počtem studovaných pacientů v každé skupině: 20 v první a 30 ve druhé. Oborilová et al.11 zase studovali 254 epizod horečky, zásadně u hematoonkologických pacientů léčených metamizolem, diklofenakem a paracetamolem. Zjistili, že všechny tyto léky nabízejí významný antipyretický účinek, ačkoli metamizol se ukázal být lepší než paracetamol ve zlepšení nepohodlí pacientů spojeného s horečkou. Tato studie však nezahrnovala pacienty v kritickém stavu a na druhou stranu, jelikož se jednalo o hematoonkologické pacienty, mohly hodnoty teploty ovlivnit imunitní změny vyvolané nádorovým onemocněním nebo související léčbou.
V naší studii všechny tři léčivé látky snižovaly MBP. Z 39 pacientů, kteří dostávali vazokonstrikční léčbu, vyžadovalo velké procento v každé skupině zvýšení dávky léku a u 7 pacientů musela být zahájena vazokonstrikční léčba. Z celkového počtu 28 pacientů, kteří dostávali vazodilatační látky, musela být u velkého podílu pacientů dávka léku snížena a u 7 z 28 subjektů musela být léčba pozastavena. U této skupiny pacientů mohl být hypotenzní účinek antipyretik umocněn současnou infuzí vazodilatačního léku. Protože se však jednalo o nízké procento pacientů s homogenním rozložením ve všech léčebných skupinách, předpokládáme, že tento účinek je z hlediska konečného výsledku málo významný. Navzdory těmto hemodynamickým změnám se diuréza během 120minutového sledování nezměnila. Tyto výsledky jsou srovnatelné s výsledky jiných studií, ve kterých metamizol vyvolal významné snížení MBP ve srovnání s paracetamolem. Při použití metamizolu, ketorolaku a paracetamolu jako léčby pooperační bolesti u pacientů v kritickém stavu Avellaneda et al.17 zaznamenali pokles radiálního krevního tlaku ve všech třech léčených skupinách, zatímco Hoigné et al.18 zaznamenali významný pokles systolického tlaku u pacientů léčených metamizolem.
Cruz et al.15 rovněž popsali pokles MBP a dalších hemodynamických proměnných po podání metamizolu nebo paracetamolu u 60 pacientů s horečkou. V případě hypotenze vyvolané metamizolem to vysvětlovali relaxačním účinkem léku na buňky hladkého svalstva, což vedlo k periferní vazodilataci.16
Naše studie má řadu omezení. Prvním aspektem je použitý design studie. Vzhledem k tomu, že se jedná o observační a nikoliv randomizovanou nebo maskovanou studii, nejsou získané výsledky průkazné. Volba antipyretické léčby na základě rozhodnutí dohlížejícího lékaře mohla vnést zkreslení výběru léku a pacienta. Na druhou stranu vzhledem k tomu, že účinky tří léčivých látek nebyly srovnávány s přijetím fyzikálních chladicích opatření jako v jiných studiích, jsou možnosti srovnání omezené. Na druhé straně jsme zaznamenávali axilární teplotu, ale nikoli teplotu jádra – ta se na naší jednotce intenzivní péče rutinně zaznamenává pouze jednou nebo dvakrát denně. Na druhou stranu American College of Critical Care Medicine a Infectious Diseases Society of America definují horečku jako teplotu vyšší než 38,3 °C.19 Na naší JIP však ošetřujeme pacienty s teplotou 38 °C a vyšší a s klinickými důsledky. Naše studie pouze odráží naši každodenní klinickou praxi. Podávaná dávka léku zase nebyla vypočítána podle tělesné hmotnosti a předepsaná standardní dávka mohla výsledky ovlivnit. Stejně tak nebyly provedeny žádné registry bolesti. Na naší jednotce intenzivní péče dostávají pacienti podrobení mechanické ventilaci sedaci a analgezii s cílem udržet skóre na Ramsayově stupnici sedace20 mezi 2 a 3 body. V naší sérii bylo v době epizody horečky na mechanické ventilaci 123 pacientů, ale nemáme k dispozici konkrétní údaje vztahující se k situaci bolesti u zařazených pacientů; hemodynamický vliv bolesti proto nelze vyloučit.
Není jasné, zda je horečka sama o sobě prospěšná nebo škodlivá.4,21 Studie u zvířat s infekcí popisují horečku jako prospěšnou a neexistují důkazy, že by podávání antipyretik modifikovalo mortalitu.1 Horečka doplňuje imunitní obranu hostitele proti infekci22 a aktivuje některé parametry imunitních funkcí, přičemž dochází k aktivaci T-buněk, produkci cytokinů a protilátek a funkci neutrofilů a makrofágů.23 Na druhé straně může být zvýšená tělesná teplota spojena s řadou škodlivých účinků, jako je zvýšený srdeční výdej, spotřeba kyslíku a produkce oxidu uhličitého. Tyto změny mohou kritičtí pacienti s omezenou kardiorespirační rezervou špatně snášet.24 Negativní hemodynamické a metabolické účinky horečky jsou zvláště nežádoucí v přítomnosti srdečních problémů nebo v situacích klinické sepse, kdy je funkce myokardu oslabena.25 Navíc během nebo po období mozkové ischemie nebo traumatu hypertermie výrazně zvyšuje výsledné poškození neuronů.26 Všechny tyto údaje naznačují, že léčba epizody horečky by měla být posuzována individuálně s ohledem na přínos a možné nežádoucí účinky.27
V souhrnu vykazovaly dexketoprofen a metamizol ve studovaných dávkách lepší antipyretický účinek, ale s horším hemodynamickým profilem. Naproti tomu paracetamol byl spojen se zvýšenou hemodynamickou stabilitou, ale s menším antipyretickým účinkem. Při předepisování antipyretika je třeba zohlednit charakteristiky každého jednotlivého pacienta, aby se předešlo hemodynamické nestabilitě. Nicméně jsou zapotřebí další studie zahrnující randomizovaný design, aby bylo možné vyvodit pevné závěry.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů
.