ÚVOD
Srdeční selhání je v rozvinutých zemích častou příčinou hospitalizace a úmrtí. Zlepšení diagnostiky a péče o pacienty s tímto syndromem by mohlo mít velký vliv na úmrtnost a náklady na zdravotní péči s ním spojené. V této souvislosti by znalost plazmatických koncentrací některých natriuretických peptidů mohla být velmi užitečná při diagnostice srdečního selhání.1
Endokrinní funkce srdce byla potvrzena před více než 20 lety objevem atriálního natriuretického peptidu (ANP). To nakonec vedlo k popisu rodiny peptidů podílejících se na kardiovaskulární homeostáze (rodina natriuretických peptidů), jejíž členové mají podobnou strukturu, ale odlišný genetický původ. Tyto peptidy podporují natriurézu a diurézu, působí jako vazodilatátory a mají antimitogenní účinky na kardiovaskulární tkáně.2 Dva členové této rodiny, ANP a mozkový natriuretický peptid (BNP), jsou vylučovány srdcem především v reakci na roztažení myokardu vyvolané objemovým přetížením nebo v reakci na hypertrofii.3 Endokrinologicky aktivní C-koncové peptidy – ANP a BNP – a jejich N-koncové prohormonální fragmenty lze nalézt v plazmě.
Natriuretické peptidy jsou také užitečné jako nezávislé markery při stratifikaci rizika. Zvýšené hladiny těchto peptidů v krvi byly zaznamenány u městnavé srdeční choroby a akutního infarktu myokardu (AMI), což naznačuje, že hrají roli v patofyziologii těchto stavů.4-6
Vysoký krevní tlak postihuje více než polovinu starších lidí a jeho prevalence se s věkem stále zvyšuje.7 Vysoký krevní tlak je spojen se zvýšeným rizikem vzniku městnavého srdečního onemocnění a pacienti s hypertrofií levé komory nebo chronickým srdečním selháním mají mnohem vyšší riziko úmrtí.8 Vysoký krevní tlak také zvyšuje riziko vzniku cévní mozkové příhody, ischemické choroby srdeční, onemocnění ledvin v terminálním stadiu a úmrtí.7 Většina lidí ví, že je důležité sledovat svůj krevní tlak, ale málokdo tak činí. Nemocnost a úmrtnost spojená s tímto problémem proto zůstává vysoká. Doporučení Sedmé zprávy Společného národního výboru pro prevenci, detekci, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku a doporučení WHO-International Society of Hypertension9 poskytují rodinným lékařům nejnovější pokyny pro kontrolu vysokého krevního tlaku a informace o jeho prevenci, detekci, hodnocení a léčbě. Podobné informace se týkají i s ním spojené morbidity.
Zvýšené plazmatické koncentrace N-terminálního mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP) jsou spojeny se zvýšeným napětím stěny a vysoký krevní tlak je jeho častou příčinou v levé srdeční komoře (LK).10 Tato studie zkoumá plazmatické koncentrace NT-proBNP u pacientů s diagnózou srdečního selhání a bez ní, ve snaze zhodnotit vliv vysokého krevního tlaku. Studovaná populace byla vybrána z pacientů s dušností vzhledem k vysoké pravděpodobnosti, že trpí srdečním selháním, aby bylo možné zhodnotit využití NT-proBNP při diagnostice tohoto syndromu v běžné populaci.
PATENTI A METODY
Studovaná populace
Pacienti byli rekrutováni z databáze studie PANES11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España–The Prevalence of Angina in Spain study). Vybraní pacienti – všichni s dušností – pocházeli ze společenství Valencie (východní Španělsko: provincie Castellón, Valencie a Alicante). V tomto regionu žilo celkem 999 pacientů zařazených do databáze, z nichž 432 uvedlo, že trpí určitým stupněm dušnosti (po podrobném slovním vysvětlení příznaků). Všech 432 pacientů bylo původně odesláno do příslušných nemocnic (do studie bylo zapojeno celkem 10 nemocnic), z nich 215 souhlasilo se vstupem do studie. Všichni podstoupili odběr krve, echo-Dopplerovské vyšetření a vyplnili specifický dotazník, který zjišťoval, zda jim byl někdy diagnostikován vysoký krevní tlak9 a jaký typ léků jim byl předepsán. Každému pacientovi byl také odebrán krevní tlak (pro použití v pozdějších výpočtech); ti, kteří splňovali diagnostická kritéria vysokého krevního tlaku, byli považováni za hypertoniky.
Protokol studie byl schválen příslušnými revizními komisemi nebo etickými komisemi jednotlivých center. Studie byla provedena v souladu s pokyny pro klinickou praxi a etickými normami týkajícími se experimentů na lidech stanovenými Helsinskou deklarací. Všichni pacienti dali písemný informovaný souhlas s účastí ve studii. Na konci studie byly k dispozici kompletní údaje o 202 pacientech.
Hlavními diagnostikovanými kardiologickými onemocněními byly ischemická choroba srdeční (n=31), onemocnění chlopní (n=7), dilatační kardiomyopatie (n=3) a vrozené srdeční vady (n=1). U 72 pacientů byla diagnostikována hypertenze a byli léčeni (58 % inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, 42 % antagonisty kalcia, 32 % diuretiky a 11 % beta-blokátory). Z těchto pacientů 63,7 % dostávalo monoterapii, 33,4 % dostávalo 2 léky a 2,9 % dostávalo 3. Kromě toho byla u všech pacientů stanovena funkční třída podle kritérií New York Heart Association (NYHA) (tabulka 1). U 31 pacientů byl zjištěn diabetes mellitus a u 37 pacientů bylo diagnostikováno jiné onemocnění. Z 202 pacientů, kteří dokončili studii, bylo 73 obézních (index tělesné hmotnosti >30 kg/m2).
Analýza hladin NT-proBNP
Vzorky krve (v EDTA) byly odebrány venipunkcí poté, co pacienti leželi v poloze na zádech po dobu nejméně 30 minut. Vzorky byly před transportem do laboratoře k analýze rozděleny na jednotlivé frakce centrifugací ve zkumavkách Eppendorf. Koncentrace NT-proBNP v EDTA-plazmě byla stanovena duplicitně (a naslepo) imunoenzymatickou analýzou in vitro pomocí soupravy ELISA (Roche Diagnostics);12 výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml (rozsah měření 0-2069 pg/ml).
Echokardiografická studie
Tato část studie byla provedena pomocí několika standardních echokardiografických systémů (těch, které byly k dispozici v 10 zúčastněných nemocnicích). Všechny byly vybaveny snímači o frekvenci 2,5 MHz. Snímky a dopplerovské stopy byly zaznamenány na videozáznam pro centralizovanou analýzu (slepou vůči výsledkům ostatních vyšetření).
Všechny dvojrozměrné snímky, dopplerovské spektrum a barevný doppler, byly analyzovány pomocí počítačového systému (EcoDat; Software Medicina S.A.). Průměrné hodnoty pro každou dopplerovskou proměnnou byly vypočteny pro 4 srdeční cykly u každého pacienta.
Rychlost šíření průtoku mitrální chlopní (Vp) byla stanovena podle dřívějšího popisu,13 přičemž hodnota 45 cm/s byla použita jako hraniční bod pro diagnózu diastolické dysfunkce. Vlny A a E transmitrální průtokové rychlosti byly měřeny pulzním dopplerem , a byl vypočítán poměr E/A . K výpočtu ejekční frakce (EF) (100x(/koncový diastolický objem) byla použita metoda plochy a délky. Za hraniční bod pro systolickou dysfunkci bylo považováno 50 %.14 Hmotnost levé komory byla stanovena podle předchozího popisu.15
Intraobserverová a interobserverová variabilita pro Vp byla 7,2 ± 8,0 %, resp. 8,0 ± 8,0 % (absolutní rozdíl dělený průměrnou hodnotou všech měření).
Statistická analýza
Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka (SD), s výjimkou výsledků pro NT-proBNP (nesymetrické rozložení), které jsou vyjádřeny jako medián plus rozpětí. Byly rozlišeny dvě skupiny pacientů: s diagnózou vysokého krevního tlaku a bez ní. K porovnání spojitých, normálně rozdělených proměnných byl použit Studentův t test pro nezávislé vzorky. Fisherův přesný test byl použit k porovnání kvalitativních nezávislých proměnných. K porovnání hodnot NT-proBNP u pacientů s hypertenzí a bez hypertenze byl použit Mannův-Whitneyho U test.
Po vyloučení pacientů se systolickou – a později i diastolickou – dysfunkcí byl k porovnání hodnot NT-proBNP u pacientů s hypertenzí a bez hypertenze opět použit Mannův-Whitneyho U test.
Všechny statistické výpočty byly provedeny pomocí programu Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Významnost byla stanovena na P
VÝSLEDKY
Pro celou populaci byly průměrné hodnoty NT-proBNP, Vp, EF a indexu hmotnosti LK 88 (0-2586) pg/ml, 60±19 cm/s, 63±8 % a 112±47 g/m2.
Rozdělení pacientů s diagnózou nějakého srdečního problému napříč hypertenzní a nehypertenzní skupinou bylo následující: ischemická choroba srdeční–hypertenzní 48 %, nehypertenzní 52 %–, onemocnění chlopní –hypertenzní 43 %, nehypertenzní 57 %–, dilatační kardiomyopatie–hypertenzní 33 %, nehypertenzní 67 %–; u 1 pacienta s vysokým krevním tlakem byla diagnostikována vrozená srdeční vada. Podle klinických a echokardiografických vyšetření mělo 50 % pacientů dušnost nekardiálního původu.
U pacientů s diagnózou vysokého krevního tlaku (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9 %, index hmotnosti LK=127±45 g/m2) byly zjištěny vyšší hladiny NT-proBNP než u pacientů s normálním krevním tlakem (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8 %, index hmotnosti LK=105±47 g/m2): 123 pg/ml oproti 77 pg/ml; P
Při vyloučení pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory (EF50 %) a porovnání pacientů s hypertenzí a bez hypertenze (pacienti s hypertenzí: n=65, Vp=59±19 cm/s; pacienti bez hypertenze n=114, Vp=63±19 cm/s), u pacientů s vysokým krevním tlakem byly opět zjištěny vyšší hladiny NT-proBNP (119 oproti 72 pg/ml u pacientů bez hypertenze; PP=NS).
Srovnání hladin NT-proBNP mezi pacienty s hypertenzí a bez hypertenze s ohledem na etiologickou skupinu ukázalo, že ti bez kardiologické diagnózy, ale s vysokým krevním tlakem (n=52) měli vyšší plazmatické hladiny NT-proBNP než ti s normálním krevním tlakem (n=108) (34 pg/ml oproti 19 pg/ml; P P
U pacientů s chlopenní vadou (n=7) byla u hypertoniků zjištěna průměrná hladina NT-proBNP 228 (125-316) pg/m, zatímco u pacientů s normálním krevním tlakem 50 (28-84) pg/mL (P P
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční (n=31) nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hladinách NT-proBNP mezi těmi, kteří měli hypertenzi, a těmi, kteří ji neměli.
Malý počet pacientů s dilatační kardiomyopatií (n=3) znamenal, že takové srovnání nebylo možné provést.
DISKUSE
Systém natriuretických peptidů se stává nejaktivnějším, když je přítomna komorová dysfunkce. Nedávno bylo potvrzeno, že ze všech studovaných neurohormonů jsou srdeční natriuretické peptidy nejlepšími prediktory morbidity a mortality u pacientů s AMI (pokud jsou měřeny v subakutní fázi) a u pacientů s chronickým srdečním selháním.2,16 Tyto peptidy mají vynikající negativní prediktivní sílu, zejména u pacientů s vysokým rizikem. Zvýšení hodnot BNP je dostatečným důvodem pro další vyšetření.2 Kromě toho jsou natriuretické peptidy užitečné při kontrole léčby a sledování průběhu onemocnění u pacientů se srdečním selháním. Lze je také využít při stratifikaci rizika s ohledem na srdeční selhání a infarkt myokardu.2,17 Vysoké plazmatické hladiny NT-proBNP jsou také spojeny se zvýšeným napětím stěny (které přímo souvisí s tlakem v komoře) – a vysoký krevní tlak je častou příčinou zvýšeného napětí stěny levé komory.10 Vysoký krevní tlak postihuje více než polovinu všech starších lidí a jeho prevalence se s věkem stále zvyšuje.7 Vzhledem k tomu, že srdeční selhání a hypertenze se často vyskytují současně, zkoumala tato studie plazmatické koncentrace NT-proBNP u populace s dušností; vzhledem ke klinickému a epidemiologickému významu případných nálezů byly porovnávány osoby s diagnózou vysokého krevního tlaku a bez ní.
Výsledky ukazují, že plazmatické hladiny NT-proBNP jsou vyšší u pacientů s vysokým krevním tlakem ve srovnání s těmi bez této diagnózy. Rozložení pacientů se srdečním onemocněním mezi skupinou pacientů s hypertenzí a bez hypertenze bylo podobné. Vzhledem k tomu, že systolická dysfunkce je spojena se zvýšenou hladinou NT-proBNP,18 byli tito pacienti ve druhé fázi analýzy vyloučeni a bylo zjištěno, že pacienti s hypertenzí stále vykazují vysoké hladiny tohoto peptidu. Ve třetím kroku byli z analýzy vyloučeni pacienti s diastolickou dysfunkcí (další potenciální příčina vysokých hladin NT-proBNP – viz Lubian et al.13 Lubian et al.19 zjistili zvýšené hladiny NT-proBNP u pacientů s diastolickou dysfunkcí, ale normální systolickou funkcí, ale rozdíly mezi hypertoniky a nehypertoniky zmizely. To ukazuje, že u přítomných hypertoniků se hladiny peptidu zvýšily v důsledku změn diastolické funkce. Jinými slovy, hladiny NT-proBNP u pacientů s dušností a vysokým krevním tlakem se pravděpodobně zvyšují kvůli diastolické dysfunkci.20,21
K popisu diastolické dysfunkce se používá mnoho dopplerovských indexů, ale v této práci byla jako hraniční hodnota pro diastolickou dysfunkci vzata hodnota Vp 45 cm/s (jak popsali García et al13). Na rozdíl od jiných indexů je Vp dobře známou dopplerovskou veličinou spojenou s diastolickou dysfunkcí levé komory.22 Vp navíc odráží změny relaxace, distenzibility a rigidity a jeho kolísání je současné se změnami ostatních veličin (tab. 2). V této práci bylo navíc zjištěno, že výsledky Vp jsou velmi dobře reprodukovatelné.
Co se týče EF, jako hraniční hodnota pro systolickou dysfunkci byla použita hodnota 50 %: v literatuře se uvádí hodnota 14. Ačkoli průměrná zaznamenaná EF byla přijatelná, je třeba mít na paměti, že pouze přibližně 50 % pacientů mělo dušnost srdečního původu a při provádění specifických testů (NYHA) nebylo možné potvrdit deklarace zbývajících pacientů. Kromě toho, přestože se v klinické praxi EF používá jako absolutní hodnota (navzdory skutečnosti, že při diagnostice systolické dysfunkce levé komory musí být zvolen hraniční bod), není pochyb o tom, že se jedná o relativní hodnotu pro každé srdce a že malé snížení EF pacienta (ve srovnání s dřívějšími údaji) lze interpretovat jako systolickou dysfunkci. V běžné populaci starších pacientů (jako jsou pacienti této studie) může dojít ke změnám jak systolické, tak diastolické funkce. To může vést ke změnám v závažnosti symptomů, aniž by se to projevilo v klidových hodnotách EF.23
Zařízení použité k záznamu hladin NT-proBNP bylo první generace a výsledky ukázaly široké rozmezí od 0-2586 pg/ml. Dolní mez detekce možná nebyla dostatečně citlivá – proto byly naměřeny hodnoty 0 pg/ml. Nicméně tyto výsledky ukazují, že hodnoty jsou v souladu s dobře ověřenými dopplerovskými indexy a statistická analýza podporuje závěry vyvozené z výsledků. Hodnoty rozmezí, které superponují jednu skupinu na druhou v běžné populaci, by při práci s jednotlivým pacientem neexistovaly.
U pacientů bez hypertenze s EF>50 a Vp >45 cm/s se hodnoty NT-proBNP pohybovaly v rozmezí 0-997 pg/ml – což je vyšší hodnota, než by se dalo očekávat. To by mohlo být způsobeno mitrální nebo aortální regurgitací u některých pacientů, kteří mají stále dobrou funkci komor, ale vykazují zvýšený objem levé komory.24,25
Ideálně by se použila dvoucestná statistická analýza ANOVA, ve které by se zkoumal vliv přítomnosti nebo nepřítomnosti vysokého krevního tlaku na výskyt systolické nebo diastolické dysfunkce.26 Za optimálních podmínek by byly získané výsledky silnější. Protože však rozložení nebylo normální, nebylo možné provést dvoucestnou ANOVA a byl zvolen výše popsaný postup.
Závěrem lze říci, že tato práce ukazuje, že v běžné populaci mají hypertonici vyšší hladiny NT-proBNP než osoby s normálním krevním tlakem. Tento rozdíl zůstává zachován, i když jsou z analýzy odstraněni pacienti se systolickou dysfunkcí. Pokud jsou však odstraněny osoby se známkami systolické i diastolické dysfunkce, nejsou mezi hypertoniky a nehypertoniky pozorovány žádné významné rozdíly. Skutečnost, že hladiny NT-proBNP byly vyšší v populaci hypertoniků s dušností (z velké části v důsledku změn diastolické funkce), by mohla vnést zmatek, který by mohl snížit specificitu NT-proBNP při diagnostice srdečního selhání. Tato zjištění by měla být zohledněna v klinických a epidemiologických studiích, v nichž jsou pacienti se srdečním selháním a vysokým krevním tlakem. Tato studie by mohla sloužit jako podklad pro využití hladin NT-proBNP při kontrole léčby a monitorování pacientů s vysokým krevním tlakem.
Úplný anglický text je k dispozici na: www.revespcardiol.org
ZKRATKY
NT-proBNP: N-terminální pro-mozkový natriuretický peptid.
PANES: studie Prevalence anginy pectoris ve Španělsku (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: levá komora.
Vp: rychlost šíření průtoku mitrální chlopní.
EF: ejekční frakce.
E/A: poměr E a A vlny transmitrálního průtoku.
Tento projekt byl financován Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, projekt FIS 01/0943.
.