VAROVÁNÍ
Vloženo jako součást oddílu „OPATŘENÍ“
OPATŘENÍ
Myelosuprese
Hydroxyurea způsobuje závažnou myelosupresi. Léčba hydroxyureou by neměla být zahájena, pokud je výrazně oslabena funkce kostní dřeně. Může dojít k supresi kostní dřeně a leukopenie je obecně jejím prvním a nejčastějším projevem. Trombocytopenie a anémie se vyskytují méně často a bez předchozí leukopenie se vyskytují zřídka. Deprese kostní dřeně je pravděpodobnější u pacientů, kteří dříve podstoupili radioterapii nebo cytotoxickou protinádorovou chemoterapii; u takových pacientů používejte hydroxyureu opatrně.
Před léčbou přípravkem HYDREA a v jejím průběhu zhodnoťte hematologický stav. Poskytněte podpůrnou péči a podle potřeby upravte dávku nebo přerušte podávání přípravku HYDREA. Zotavení zmyelosuprese je při přerušení léčby obvykle rychlé.
Malignity
Hydroxyurea je lidský karcinogen. U pacientů dlouhodobě léčenýchhydroxyureou pro myeloproliferativní poruchy byla hlášena sekundární leukémie. U pacientů dostávajících dlouhodoběhydroxyureu byla rovněž hlášena rakovina kůže. Doporučujeme ochranu před slunečním zářením a sledování vývoje sekundárních malignit.
Embryofetální toxicita
Na základě mechanismu účinku a nálezů u zvířat může HYDREA při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Hydroxyurea byla embryotoxická a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách 0,8násobku, resp. 0,3násobku maximálnídoporučené denní dávky pro člověka v mg/m2. Upozorněte těhotné ženy na možné riziko pro plod .
Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem HYDREA a po jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby. Doporučte mužům s reprodukčním potenciálem používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem HYDREA a po jejím ukončení po dobu nejméně 1 roku po ukončení léčby .
Vaskulitická toxicita
U pacientů s myeloproliferativními poruchami se během léčby hydroxyureou vyskytla kožní vaskulitická toxicita, včetně vaskulitických ulcerací a gangrény. Tyto vaskulitické toxicity byly nejčastěji hlášeny u pacientů, kteří v minulosti podstoupili nebo v současné době podstupují léčbu interferonem. Pokud se objeví kožní vaskulitické vředy, přerušte léčbu a přestaňte užívat přípravek HYDREA.
Živé vakcíny
Vyhněte se používání živých vakcín u pacientů užívajících přípravek HYDREA. Současné užívání přípravku HYDREA s živou virovou vakcínou může zesílit replikaci viru a/nebo může zvýšit nežádoucí účinky vakcíny, protože normální obranné mechanismy mohou být přípravkem HYDREA potlačeny. Očkování živými vakcínami u pacienta, který dostává přípravek HYDREA, může vést k závažné infekci. Protilátková odpověď pacienta na vakcíny může být snížena. Zvažte konzultaci s odborníkem.
Rizika při současném užívání antiretrovirových léčiv
Při současném podávání hydroxyurey s antiretrovirovými léčivy, včetně didanosinu a stavudinu, se vyskytla pankreatitida, hepatotoxicita a periferní neuropatie .
Odvolání po ozařování
U pacientů, kteří v minulosti podstoupili léčbu ozařováním, může dojít k exacerbaci erytému po ozařování. U pacientů, kteří v minulosti podstoupili ozařování, sledujte kožní erytém a postupujte symptomaticky.
Makrocytóza
Přípravek HYDREA může způsobit makrocytózu, která je samovolně omezující a často se objevuje na počátku léčby. Morfologická změna se podobá perniciózní anémii, ale nesouvisí s nedostatkem vitaminu B12 nebo kyseliny listové. To může maskovat diagnózu perniciózní anémie. Doporučuje se profylaktické podávání kyseliny listové.
Plicní toxicita
U pacientů léčených pro myeloproliferativní neoplazii bylo hlášeno intersticiální plicní onemocnění včetně plicní fibrózy, plicní infiltrace, pneumonitidy a alveolitidy/alergické alveolitidy (včetně fatálních případů). Pacienty, u kterých se objeví pyrexie, kašel, dušnost nebo jiné respirační příznaky, často sledujte, vyšetřujte a neprodleně léčte. Přerušte podávání přípravku HYDREA a léčbu provádějte kortikosteroidy .
Interference laboratorních testů
Možná je interference s testy kyseliny močové, močoviny nebo kyseliny mléčné, což u pacientů léčených hydroxyureou způsobuje jejich falešně zvýšené výsledky .
Neklinická toxikologie
Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility
Konvenční dlouhodobéstudie hodnotící karcinogenní potenciál hydroxyurey nebyly provedeny. Nicméně intraperitoneální podávání 125 až 250 mg/kg hydroxyurey (přibližně 0,6-1,2násobek maximálnídoporučené perorální denní dávky pro člověka v mg/m2) třikrát týdně po dobu 6 měsíců samicím potkanů zvýšilo výskyt nádorů mléčné žlázy u potkanů přežívajících 18 měsíců ve srovnání s kontrolou. Hydroxyurea je in vitro mutagenní pro bakterie, houby, prvoky a buňky savců. Hydroxyurea je klastogenní in vitro (buňky křečka, lidské lymfoblasty) a in vivo (SCE test u hlodavců, myší mikrojádrový test). Hydroxyurea způsobuje transformaci embryonálních buněk hlodavců na nádorový fenotyp.
Hydroxyurea podávaná samcům potkanů v dávce 60 mg/kg/den (přibližně 0,3násobek maximální doporučené denní dávky u člověka v mg/m2) způsobila atrofii varlat, snížení spermatogeneze a významně snížila jejich schopnost oplodnit samice.
Použití u specifických populací
Těhotenství
Souhrn rizik
HYDREA může způsobit poškození plodu na základě nálezů ze studií na zvířatech a mechanismu účinku přípravku . Nejsou k dispozici žádné údaje s použitím přípravku HYDREA u těhotných žen, které by informovaly o riziku spojeném s užíváním léku. V reprodukčních studiích na zvířatech vyvolalo podávání hydroxyurey březím potkanům a králíkům během organogeneze embryotoxické a teratogenní účinky v dávkách 0,8násobku, resp. 0,3násobku maximálnídoporučené denní dávky pro člověka v mg/m2 (viz údaje). Upozorněte ženy na potenciální riziko pro plod a na to, aby během léčby přípravkem HYDREA neotěhotněly.
V obecné populaci USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky rozpoznaných těhotenství 2-4 %, resp. 15-20 %.
Údaje
Údaje o zvířatech
Bylo prokázáno, že hydroxyurea je silným teratogenem na široké škále zvířecích modelů, včetně myší, křečků, koček, miniaturních prasat, psů a opic v dávkách v rozmezí 1násobku dávky podávané u člověka v mg/m2. Hydroxyurea je embryotoxická a způsobuje malformace plodu (částečně zkostnatělé lebeční kosti, absence očních důlků, hydrocefalie, dvoudílné hrudní obratle, chybějící bederní obratle) při dávce 180 mg/kg/den (přibližně 0,8násobek maximální doporučené denní dávky u člověka na základě mg/m2) u potkanů a při dávce 30 mg/kg/den (přibližně 0,3násobek maximální doporučené denní dávky u člověka na základě mg/m2) u králíků. Embryotoxicita byla charakterizována sníženou životaschopností plodu, sníženou velikostí živých mláďat a opožděním vývoje. Hydroxyurea prochází placentou. Jednorázové dávky ≥375 mg/kg (přibližně 1,7násobek maximální doporučené denní dávky u člověka v přepočtu na mg/m2) potkanům způsobily zpomalení růstu a zhoršení schopnosti učení.
Kojení
Shrnutí rizik
Hydroxyurea se vylučuje do lidského mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinkůhydroxyurey u kojeného dítěte, včetně karcinogenity, přerušte kojení během léčby přípravkem HYDREA.
Ženy a muži s reprodukčním potenciálem
Těhotenské testy
Před zahájením léčby přípravkem HYDREA ověřte těhotenský stav žen s reprodukčním potenciálem.
Kontracepce
Ženy
Přípravek HYDREA může způsobit poškození plodupři podání těhotné ženě . Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby přípravkem HYDREA a po jejím ukončení po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby. Doporučte ženám, aby okamžitě ohlásily těhotenství.
Muži
Přípravek HYDREA může poškodit spermie a testikulární tkáň, což může mít za následek možné genetické abnormality. Muži se sexuálními partnerkami s reprodukčním potenciálem by měli během léčby přípravkem HYDREA a po ní používat účinnou antikoncepci po dobu nejméně 1 roku po ukončení léčby .
Neplodnost
Muži
Na základě nálezů u zvířat a lidí může být mužská plodnost léčbou přípravkem HYDREA narušena. U mužů byla pozorována azoospermie nebo oligospermie, někdy reverzibilní. Před zahájením léčby informujte pacienty mužského pohlaví o možnosti konzervace spermií .
Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.
Geriatrické použití
Starší pacienti mohou být citlivější na účinky hydroxyurey a mohou vyžadovat nižší dávkový režim. Hydroxyurea se vylučuje ledvinami a riziko nežádoucích účinků tohoto přípravku může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají častěji sníženou funkci ledvin, je třeba věnovat pozornost výběru dávky a může být užitečné monitorovat funkci ledvin .
Postižení ledvin
Expozice hydroxyurey je vyšší u pacientů s clearance kreatininu nižší než 60 ml/min nebo u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD). Pokud má být přípravek HYDREA podáván těmto pacientům, snižte dávkování a pečlivě sledujte hematologické parametry .
Porucha funkce jater
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly specifické pokyny pro úpravu dávkování u pacientů s poruchou funkce jater. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování hematologických parametrů
.