Hypersenzitivita okamžitého typu na hepariny: dvě kazuistiky a přehled literatury

Abstract

Reakce hypersenzitivity okamžitého typu na hepariny jsou vzácné a přesný imunologický patomechanismus nebyl dosud identifikován. V našich 2 kazuistikách popisujeme nejprve případ 50leté ženy, která dostala dalteparin (Fragmin®) a objevily se u ní příznaky hypersenzitivní reakce okamžitého typu. V osobní anamnéze byla zjištěna předchozí aplikace dalteparinu (Fragmin®). Vyhodnocení pomocí kožního prick testu ukázalo pozitivní výsledky na dalteparin. Druhý případ se týká 73leté ženy s podezřením na reakci okamžitého typu po podání dalteparinu (Fragmin®). Kožní prick test byl negativní, ale intrakutánní testy ukázaly pozitivní reakci na původce. Oba případy ukázaly zkříženou reakci na nízkomolekulární heparin (LMWH), ale ne na nefrakcionovaný heparin (UFH) nebo fondaparinux. Závěrem lze říci, že naše kazuistiky včetně přehledu publikovaných případů hypersenzitivních reakcí bezprostředního typu po aplikaci heparinů ilustrují tuto vzácnou komplikaci. Většinou lze původce identifikovat pomocí kožního testu, který vysoce nasvědčuje reakci zprostředkované IgE. Terapeutickými alternativami pro pacienty se senzibilizací na LMWH jsou UFH a fondaparinux. Oba přípravky mají malé riziko zkřížené reaktivity ve srovnání s hepariny stejné látkové třídy.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Zjištěná fakta

– Hepariny jsou v klinické praxi široce používaná antikoagulancia a je známo, že vyvolávají všechny typy reakcí přecitlivělosti; časté jsou zejména reakce přecitlivělosti opožděného typu (typ IV).

– Reakce přecitlivělosti okamžitého typu na sloučeniny heparinu jsou velmi vzácné a dosud bylo publikováno pouze několik případů.

Novější poznatky

– U reakcí z přecitlivělosti okamžitého typu lze původce identifikovat pomocí kožního testu, který naznačuje reakci zprostředkovanou IgE.

– Terapeutickými alternativami s malým rizikem zkřížené reaktivity v případě senzibilizace na nízkomolekulární heparin jsou nefrakcionovaný heparin a zejména pentasacharid fondaparinux.

– Jako alternativním látkám je třeba se vyhnout heparinům stejné látkové třídy, jako jsou nízkomolekulární hepariny.

Úvod

Hepariny jsou široce používané terapeutické látky pro profylaxi a léčbu tromboembolických onemocnění . Z chemického hlediska se hepariny skládají ze složité směsi polysacharidových řetězců a na základě jejich různé délky a molekulové hmotnosti lze rozlišit nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární heparin (LMWH) a ultra-LMWH (ULMWH). Tyto hepariny se v klinické praxi používají nejčastěji. Ostatní antikoagulancia, jako jsou heparinoidy (danaparoid) nebo přímé inhibitory trombinu (lepirudin), se u pacientů s heparinem indukovanou trombopenií (HIT) používají zpravidla z důvodu jejich malého terapeutického indexu .

Je známo, že hepariny vyvolávají všechny typy reakcí přecitlivělosti, jako jsou reakce typu I, typu II, typu III a typu IV podle klasifikace Gella a Coombse. Hypersenzitivní reakce bezprostředního typu (typ I) jsou však velmi vzácné a dosud bylo publikováno pouze několik zdokumentovaných případů . Nedávná epidemie anafylaktických reakcí na hepariny by mohla souviset s přesulfátovanými molekulami heparinu, které vedou k aktivaci kontaktního systému .

Popis případu 1

Padesátiletá žena se dostavila na oddělení urgentního příjmu s vysokým podezřením na hlubokou žilní trombózu. Několik minut po podání podkožní injekce dalteparinu (Fragmin®) se u ní okamžitě objevily pruritické puchýře na celém těle, oteklý jazyk a oteklá oční víčka, dušnost a nakonec krátká ztráta vědomí. Po podání antihistaminik a kortikosteroidů se rychle zotavila. Z její osobní anamnézy vyplynulo, že před několika měsíci byla po strippingu žil preventivně antikoagulována dalteparinem (Fragmin®). V té době nebyly dokumentovány žádné alergické reakce.

Po této příhodě jí byla diagnostikována žilní trombóza podkolenní žíly a bez dalších potíží byla antikoagulována přímým inhibitorem faktoru Xa rivaroxabaranem (Xarelto®) a během 4 měsíců byla odeslána na alergologické oddělení k dalšímu vyšetření.

Při původní hypotéze o hypersenzitivní reakci bezprostředního typu po aplikaci dalteparinu (Fragmin®) byla testována následující antikoagulancia: Nefrakcionovaný heparin sodný (Liquemin®), LMWH dalteparin sodný (Fragmin®), nadroparin vápenatý (Fraxiparin®) a enoxaparin sodný (Clexane®), jakož i ULMWH fondaparinux (Arixtra®). Kožní prick test byl pozitivní pouze pro dalteparin a byly pozorovány sekundární příznaky jako puchýřky, počínající angioedém rtů a dušnost. Po perorálním podávání levocetirizinu (Xyzal®) a opakovaných inhalacích salbutamolu (Ventolin®) se rychle zotavila. Kožní prick testy se všemi ostatními hepariny byly negativní. Intrakutánní testy byly slabě pozitivní při koncentraci 1:100 a jasně pozitivní při ředění 1:10 pro LMWH jako nadroparin a enoxaparin. U nefrakcionovaného heparinu (UFH) a pentasacharidu fondaparinuxu zůstaly intrakutánní testy negativní. Test aktivace bazofilů (BAT) neprokázal aktivaci u dalteparinu, enoxaparinu a fondaparinuxu (tabulka 1).

U pacienta byla tedy diagnostikována specifická přecitlivělost typu I na všechny testované LMWH a žádná senzibilizace na UFH nebo ULMWH fondaparinux. Intravenózní provokační test s UFH (kumulativní dávka 7 500 IE Liquemin®) a subkutánní provokace s ULMWH fondaparinuxem (kumulativní dávka 2,5 mg Arixtra®) byly tolerovány bez jakýchkoli příznaků.

Případ 2

Třiasedmdesátiletá pacientka byla před 5 lety léčena dalteparinem (Fragmin®) z důvodu plicní embolie. Po aplikaci dalteparinu pacientka hlásila pruritus s lokálním otokem rukou; alergologické vyšetření však v té době nebylo provedeno. Vzhledem k plánované operaci vedlejších nosních dutin byla nastolena otázka tolerovaného antikoagulancia.

S počáteční hypotézou o hypersenzitivní reakci bezprostředního typu I. stupně (angioedém rukou) po aplikaci dalteparinu (Fragmin®) byl proveden kožní prick test se stejnými reagenciemi, jak je popsáno v případě 1. Všechna testovaná činidla byla negativní. Při intrakutánních testech byla zjištěna jediná pozitivní reakce při ředění 1:100 pro LMWH nadroparin. Všechny ostatní LMWH, stejně jako UFH a pentasacharid fondaparinux, byly negativní. V BAT dalteparin, nadroparin a fondaparinux nevykazovaly významnou aktivaci nebo degranulaci bazofilních granulocytů (tabulka 2).

Při dokumentované specifické přecitlivělosti I. typu na LMWH nadroparin byl proveden subkutánní challenge test se strukturně nejméně příbuzným ULMWH fondaparinuxem (kumulativní dávka 2.5 mg přípravku Arixtra®) a byl tolerován bez jakékoli reakce.

Diskuse

Hepariny mohou vyvolat reakce přecitlivělosti typu I až IV; časté jsou zejména reakce přecitlivělosti opožděného typu (DTH) (typ IV) . Po latenci 2-10 dnů až 3 týdnů se mohou v místech vpichu lokálně vyvinout infiltrující ekzematózní plaky. Histologickým nálezem je lymfo-histiocytární kožní infiltrace a spongióza epidermis. Jen vzácně byly popsány generalizované makulopapulózní exantémy a výjimečně Lyellův syndrom . Nejnebezpečnější reakcí přecitlivělosti na systémové použití heparinu je heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT II), reakce přecitlivělosti typu II zprostředkovaná protilátkami proti komplexům destičkového faktoru 4 a heparinu .

Reakce přecitlivělosti na sloučeniny heparinu bezprostředního typu se zdají být velmi vzácné a dosud bylo publikováno pouze několik případů . Na základě kožních testů se zdá, že nejpravděpodobnější patomechanismus zahrnuje reakci zprostředkovanou IgE. Nicméně ne u všech hlášených pacientů bylo provedeno kompletní alergologické vyšetření a dosud bylo kompletně sledováno pouze 10 případů. Alergologické vyšetření má zásadní význam pro odhalení odpovědného činitele a pro určení alternativních látek k léčbě pacientů. Vzhledem k nízké prevalenci hypersenzitivních reakcí bezprostředního typu na hepariny není nejspolehlivější diagnostický nástroj jistý. Standardní alergologické vyšetření hypersenzitivity okamžitého typu obvykle zahrnuje testy in vivo (kožní prick a intradermální testy a challenge test) a testy in vitro (sIgE a BAT). Kožní testy mají vysokou citlivost pro DTH reakce na hepariny a zejména intrakutánní testování a subkutánní reexpozici lze považovat za zlatý standard pro identifikaci podezřelého elicitoru .

V tabulce 3 jsou uvedeny všechny publikované případy hypersenzitivních reakcí okamžitého typu na hepariny s kompletním alergologickým vyšetřením . Analogicky k našim 2 případům byl u většiny pacientů heparinem způsobujícím hypersenzitivní reakci okamžitého typu LMWH. V 83,3 % případů bylo možné látku způsobující hypersenzitivní reakci bezprostředního typu zjistit kožními testy (kožní prick test/ intrakutánní kožní test) a v ostatních případech byly zjištěny alespoň některé pozitivní výsledky kožních testů na stejnou třídu látek. Zdá se tedy, že stejně jako u DTH reakcí má kožní test vysokou citlivost pro detekci vyvolávajícího léčiva u reakcí přecitlivělosti okamžitého typu.

Diagnostický význam BAT je stále nejasný. Cabarello a kol. postulovali, že BAT je užitečný, bezpečný a spolehlivý test pro in vitro diagnostiku alergie na heparin, který umožňuje vyhnout se rizikovým challenge testům. Zdá se však, že BAT má falešně pozitivní a falešně negativní reakce , a proto jeho diagnostický význam a spolehlivost zůstávají sporné. V našich 2 případech byla BAT negativní pro podezřelé elicitory.

Křížové reakce mezi heparinovými přípravky při DTH jsou známým problémem a detekce alternativní látky je často obtížná . Důkazy týkající se zkřížených reakcí u přecitlivělosti bezprostředního typu chybí. Všechny dosud publikované případy, včetně našich 2 hlášených případů (tabulka 3), prokázaly zkříženou reaktivitu alespoň na druhý LMWH. Proto se alternativní LMWH nepovažují za bezpečné pro pacienty se známou senzibilizací na LWMH. Zkřížená reakce s UFH byla hlášena ve 45,5 % případů. Kavut a Koca však ukázali, že desenzibilizace UFH byla shledána bezpečnou možností u hypersenzitivity okamžitého typu na LMWH.

Zajímavé je, že inhibitor faktoru Xa fondaparinux vykazuje pouze nízký výskyt zkřížené reaktivity (25 %) a může být dobrou alternativou pro pacienty se senzibilizací na LMWH. V 5 z 8 testovaných případů byla kompatibilita fondaparinuxu jako alternativního antikoagulancia prokázána subkutánním challenge testem. V 1 případě byly všechny kožní testy negativní a provokační test nebyl proveden . Další 2 případy, kdy fondaparinux nebyl považován za bezpečné alternativní antikoagulans, se týkaly pozitivního kožního prick testu a jinak nespecifikované zkřížené reakce na fondaparinux . Dosud však nebyla publikována žádná klinická hypersenzitivní reakce okamžitého typu na fondaparinux a je známo, že alergický potenciál pro vznik DTH reakce je ve srovnání s jinými hepariny výrazně nižší (0,4 vs. 7,5 %). Kromě toho je fondaparinuxem indukovaná trombocytopenie (HIT) vzácná . To může být způsobeno plnou syntetickou strukturou pentasacharidové sekvence heparinu s molekulovou hmotností pouze 1 728 kDa .

U DTH reakcí Weberschock et al. v nedávném přehledu prokázali, že u pacientů se známou senzibilizací na hepariny je riziko zkřížené reakce na jiné hepariny velmi vysoké (92,9 %). Dále uvedli 67,1% pravděpodobnost vzniku zkřížené reakce na UFH. Nejnižší četnost zkřížených reakcí byla pozorována u pentosan polysulfátu (36,4 %) a fondaparinuxu (10,4 %). Fondaparinux je proto doporučován jako v současnosti nejlepší alternativa i v případech DTH reakcí na UFH nebo LMWH. Tyto závěry jsou srovnatelné s našimi výsledky a naznačují, že nezávisle na DTH nebo reakci z přecitlivělosti okamžitého typu se riziko zkřížené reakce na jinou specifickou molekulu heparinu zdá být podobné, i když jsou patomechanismy odlišné. Nicméně přesné antigenní molekuly a mechanismy, které se na tom podílejí, nebyly dosud identifikovány .

Nová antikoagulancia v perorálně použitelných formách, jako je přímý inhibitor trombinu dabigatran (Pradaxa®) nebo přímé inhibitory faktoru Xa rivaroxaban (Xarelto®) a apixaban (Eliquis®), byla v posledních letech připuštěna pro několik indikací. Vzhledem k jejich strukturálním odlišnostem mohou být další alternativou pro pacienty s alergií na heparin .

Závěry

Přecitlivělostní reakce na hepariny bezprostředního typu jsou velmi vzácné a dosud bylo publikováno pouze několik případů. Ze všech případů pouze u třetiny pacientů bylo provedeno další alergologické vyšetření. Podle publikovaných údajů a našich 2 případů lze ve většině případů identifikovat původce pomocí kožního testu a tyto výsledky naznačují reakci zprostředkovanou IgE.

Terapeutickými alternativami v případě senzibilizace na LMWH jsou UFH se středním rizikem a strukturně nejméně příbuzný pentasacharid fondaparinux, který má nejnižší riziko zkřížené reaktivity. Heparinům stejné látkové třídy, jako je LMWH, je třeba se jako alternativním látkám vyhnout. Všechny alternativy by však měly být vždy identifikovány pomocí challenge testu.

Prohlášení o zveřejnění informací

Autoři nemají žádný střet zájmů, který by mohli deklarovat.

Kontakty pro autory

Detaily článku / publikace

Autorská práva / Dávkování léčiv / Zřeknutí se odpovědnosti

Autorská práva: Všechna práva vyhrazena. Žádná část této publikace nesmí být překládána do jiných jazyků, reprodukována nebo využívána v jakékoli formě nebo jakýmikoli prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopírování, nahrávání, mikrokopírování nebo jakýmkoli systémem pro ukládání a vyhledávání informací, bez písemného souhlasu vydavatele.
Dávkování léků: Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu odpovídaly současným doporučením a zvyklostem v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a lékových reakcí však čtenáře vyzýváme, aby si u každého léku zkontroloval příbalový leták, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a k doplnění varování a bezpečnostních opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučovaným přípravkem nový a/nebo zřídka užívaný lék.
Vyjádření: Výroky, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně výroky jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatelů a editorů. Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů nebo služeb ani jejich účinnosti, kvality nebo bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku, která by vznikla v důsledku myšlenek, metod, návodů nebo výrobků, na něž se v obsahu nebo inzerátech odkazuje

.