Pathway Description:
Jaks a Stats jsou kritickými součástmi mnoha cytokinových receptorových systémů; regulují růst, přežití, diferenciaci a odolnost vůči patogenům. Příklad těchto drah je uveden u rodiny receptorů IL-6 (nebo gp130), které koregulují diferenciaci B buněk, plazmocytogenezi a reakci akutní fáze. Vazba cytokinu indukuje dimerizaci receptoru, čímž se aktivují asociované Jaks, které fosforylují sebe i receptor. Fosforylovaná místa na receptoru a Jaks slouží jako dokovací místa pro Stats obsahující SH2, jako je Stat3, a pro proteiny obsahující SH2 a adaptory, které propojují receptor s MAP kinázou, PI3K/Akt a dalšími buněčnými drahami.
Fosforylované Stats dimerizují a přemisťují se do jádra, kde regulují transkripci cílových genů. Členové rodiny supresorů cytokinové signalizace (SOCS) tlumí receptorovou signalizaci prostřednictvím homologní nebo heterologní zpětnovazební regulace. Jaks nebo Stats se mohou podílet na signalizaci také prostřednictvím jiných tříd receptorů, jak je uvedeno v tabulce využití Jak/Stat. Vědci zjistili, že Stat3 a Stat5 jsou konstitutivně aktivovány jinými tyrozinkinázami než Jaks u několika solidních nádorů
Dráha Jak/Stat zprostředkovává účinky cytokinů, jako je erytropoetin, trombopoetin a G-CSF, což jsou proteinové léky pro léčbu anémie, trombocytopenie, resp. neutropenie. Tato dráha také zprostředkovává signalizaci interferonů, které se používají jako antivirové a antiproliferativní látky. Vědci zjistili, že dysregulovaná signalizace cytokinů přispívá ke vzniku rakoviny. Aberantní signalizace IL-6 přispívá k patogenezi autoimunitních onemocnění, zánětu a rakoviny, jako je rakovina prostaty a mnohočetný myelom. Inhibitory Jak se v současné době testují na modelech mnohočetného myelomu. Stat3 může působit jako onkogen a v mnoha nádorech je konstitutivně aktivní. U některých nádorových buněk dochází k vzájemnému ovlivňování signalizace cytokinů a členů rodiny EGFR. Výzkum ukázal, že v buňkách glioblastomu s nadměrnou expresí EGFR je rezistence vůči inhibitorům kinázy EGFR vyvolána vazbou Jak2 na EGFR prostřednictvím domény FERM prvního z nich .
Aktivující mutace Jak jsou hlavními molekulárními událostmi u lidských hematologických malignit. Vědci objevili jedinečnou somatickou mutaci v pseudokinázové doméně Jak2 (V617F), která se běžně vyskytuje u polycytemie vera, esenciální trombocytemie a idiopatické myelofibrózy. Tato mutace vede k patologické aktivaci Jak2 spojené s receptory pro erytropoetin, trombopoetin a G-CSF, které řídí proliferaci a diferenciaci erytroidů, megakaryocytů a granulocytů. Vědci také prokázali, že somaticky získané mutace Jak1 se vyskytují u akutní lymfoblastické leukemie dospělých T-buněk. Somatické aktivační mutace Jak1, Jak2 a Jak3 byly identifikovány také u dětské akutní lymfoblastické leukemie (ALL). Dále byly zjištěny mutace Jak2 v okolí pseudokinázové domény R683 (R683G nebo DIREED) u dětské B-ALL s Downovým syndromem a dětské B-ALL
.