V interpalpebrálním prostoru spojivky často vznikají nepravidelné tkáňové změny, které jsou většinou minimálně patologické nebo nejsou patologické vůbec. Tato lokalita je vystavena ultrafialovému (UV) záření a atmosférickým dráždivým látkám a je náchylná k vysychání; proto jsou léze jako pingueculae a pterygia běžně se vyskytujícími nepravidelnostmi povrchu oka a při vyšetření obvykle vzbuzují minimální pozornost.
Skvamózní nádorové onemocnění se však občas vyskytuje. Invazivnímu dlaždicobuněčnému karcinomu spojivky často histologicky předchází spojivkový intraepiteliální novotvar (CIN), který představuje nejčastěji se vyskytující novotvar spojivky. Tyto léze – často chybně diagnostikované jako typičtější výrůstky na povrchu oka – jsou pomalu progredující, lokálně invazivní a nemají metastatický potenciál. Příležitostně však mohou způsobit významné lokální poškození povrchu oka a mohou progredovat do invazivnějšího dlaždicobuněčného karcinomu. Diagnostika i léčba CIN může být náročná. Tento článek nabízí poznatky pro praktické lékaře, kteří se s CIN nemusí setkávat příliš často a rádi by získali klinický přehled.
Obr. 1a. V případě 1 má léze leukoplakickou i gelatinózní zónu. Léčba byla zahájena MMC 0,02 % QID. Obr. 1b. Odhadovaný rozsah zvýrazněné léze. Obr. 1c. Po první třítýdenní kúře vykazuje léze dramatické zmenšení velikosti. Pacientce bylo nařízeno dvoutýdenní vymývací období a byla poučena, že má počítat s druhým podáním MMC. Obr. 1d. Léze vykazuje úplné vymizení po vymytí. Kliknutím na obrázek jej zvětšíte.
Vývoj CIN
Geneze epiteliální populace nádorových buněk neboli karcinomu vyžaduje řadu změn v chování buněk. Buňky, které vykazují tuto dysplazii, vykazují neorganizovaný růst a zrání, což má za následek nadbytek nezralých buněk, který kontrastuje se současným relativním nedostatkem zralých buněk této linie. Zatímco dysplazie je reverzibilní proces, dysplastické buňky mohou následně projít další mutací, což vede k neoplastické transformaci, při níž se buňky stanou necitlivými na inhibitory růstu a stanou se invazivními.
Neoplastické karcinomy mohou být lokálně ohraničené bazální membránou – známé jako karcinom in situ – nebo mohou být invazivní, charakterizované tím, že léze prorazí příslušnou bazální membránu a lokálně se rozšíří. Toto stadium však neodkazuje na dvě oddělené jednotky; karcinom in situ spíše představuje předběžný krok v rámci téhož kontinua neoplazie. Pokud je karcinom in situ ponechán v klidu, může se nakonec stát invazivním.
Ačkoli je možné, že skvamózní karcinom přeskočí krok CIN, často se jedná o mezistupeň v etiologii onemocnění. CIN je abnormální linie epitelových buněk spojivky (a případně rohovky) a představuje buď prostou dysplazii (částečná tloušťka epitelové tkáně), nebo karcinom in situ, pokud je léze v plné tloušťce.1-4 CIN je součástí spektra neoplastických onemocnění spojivky a rohovky známých pod souhrnným názvem skvamózní neoplazie povrchu oka (OSSN). Pokud se CIN stane invazivní proražením bazální membrány, je překlasifikována na invazivní dlaždicobuněčný karcinom (SCC).
Ačkoli je CIN vzácná, je ve Spojených státech nejčastěji se vyskytujícím novotvarem spojivky.4 Rizikovými faktory pro vznik CIN a všech forem OSSN jsou expozice UV záření (zejména UV-B), mužské pohlaví, expozice ropným produktům, silný tabákový kouř, virus lidské imunodeficience (HIV) a lidský papilomavirus (HPV) typu 16, i když toto poslední riziko zůstává sporné.1,3-5 Prognóza CIN je obvykle dobrá, s výjimkou případů, kdy je růst neobvykle velký. Jakmile léze poruší bazální membránu a stane se invazivní, je prognóza horší a často vyžaduje agresivní léčbu, jako je enukleace nebo extenerace. I v těchto případech je riziko vzniku vzdálených metastáz nízké.
Obrázky 2a-c (shora dolů). V případě 2 se jednalo o malou suspektní CIN lézi objevenou náhodně při vyšetření. Léčba byla zahájena přípravkem INF-a2b QID až do vyprázdnění 10ml lahvičky. Odhadovaný celkový rozsah neoplastických okrajů je zvýrazněn zeleně. Nakonec bylo pozorováno řešení se současným SCH souvisejícím s valsalvou (nikoliv vyvolaným léky). Léčba vyžadovala jeden měsíc při dávce jeden milion IU QID a poté 10 dní QID při dávce tři miliony IU INF-a2b. Kliknutím na obrázek jej zvětšíte.
Klinická prezentace
Klinický vzhled CIN je abnormální, mírně vyvýšený, masitý útvar, který se obvykle nachází v interpalpebrální limbální zóně (95 % všech lézí).6 Predilekce této oblasti je pravděpodobně dána jejími vlastnostmi. Expozice UV-B záření je největší v interpalpebrální zóně a zóna kmenových buněk limbu je přechodným prostorem mezi rohovkovým a spojivkovým epitelem. Tato přechodová zóna pravděpodobně představuje pro tkáň zvláštní riziko, že v ní dojde k dysplazii.
Spojivkové léze mohou být gelovité, papilární nebo méně často leukoplakické, které vznikají v důsledku hyperkeratózy. Tyto léze jsou obvykle dobře ohraničené a vykazují určitý stupeň feederové vaskularizace.3,7,8 Devadesát pět procent případů zahrnuje limbus.6 Rohovkové projevy vykazují podobné zbělení a mohou vykazovat šedé, fimbriované (tj. prstům podobné) epiteliální výběžky z limbu. Klasicky léze vykazují pozitivní barvení nebo stippling růžovým bengálem, což může být užitečné při klinickém odlišení CIN od jiných spojivkových lézí.8,9
Přes poměrně výrazné nálezy na papíře může být obtížné odlišit léze CIN a SCC od normálnějších výrůstků spojivky, jako jsou pingueculae, pterygia a névy. To může vést k chybné diagnóze až v 60 % případů, a to i při hodnocení zkušenými klinickými lékaři, což činí biopsii s histologickým hodnocením potenciálně cennou.3
Diagnostické testování
Historicky testování zahrnovalo excizní biopsii provedenou v době chirurgického odstranění. V současné době však lékaři používají jako primární léčebnou modalitu chemoterapii, což může omezit přístup k biopsii.
Novějším diagnostickým nástrojem je otisková cytologie, která se provádí přiložením filtračního papíru na lézi, čímž se odstraní povrchový epitel a umožní se minimálně invazivní histologické vyšetření. Ta je zhruba z 80 % citlivá, i když její slabinou zůstávají falešně negativní výsledky, protože sběrný papír může být ztížen nadměrnou keratózou léze; opakované pokusy jsou obecně úspěšnější.8 Jedna studie ukazuje, že OCT s ultravysokým rozlišením, ačkoli v současné době není k dispozici, je velmi citlivé při odlišení OSSN a pterygia na základě tloušťky epitelu léze.10
Léčba
Tradiční léčbou CIN je excize s okraji 1 mm až 5 mm v závislosti na rozsahu a anamnéze primárních a recidivujících lézí. Postižení rohovky se odstraňuje chirurgickým nožem a na lůžko a okraje spojivky se aplikuje kryoterapie. Skléra se ponechá obnažená. Tento postup je obvykle úspěšný, ale recidivy jsou uváděny v rozmezí 10 až 52 % v závislosti na míře čistých chirurgických okrajů podle pooperační histologie.6-11 Tato míra klesá na 5 %, pokud je dosaženo čistých okrajů; studie bohužel ukazují, že je obtížné zaručit čisté okraje.8,9 Zdálo by se, že tato čísla podporují použití co nejširších okrajů; rozsáhlá excize spojivky má však své důsledky: cicatriciální změny, nedostatek limbálních kmenových buněk, roztékání sklér, významné narušení slzného filmu a nepravidelné změny rohovkového astigmatismu.
Možnosti topické léčby
V poslední době se pro léčbu CIN stala populární topická chemoterapeutika, která mají tu výhodu, že ošetřují celý povrch oka a při uvážlivém použití se zdají být dobře tolerována.
Mitomycin. Mitomyciny, objevené v 50. letech 20. století, jsou vedlejší produkty fermentace Streptomyces caespitosus. Mitomycin-C (MMC), poslední z těchto objevených molekul, je antimetabolit používaný mimo oční péči jako protinádorová chemoterapeutika.12,13 MMC funguje jako alkylační činidlo, které zabraňuje štěpení DNA během buněčné mitózy, což je změna, která je extrémně toxická.1 I jedna z těchto příčných vazeb může být pro buňku smrtelná.13 MMC navíc může vytvářet reaktivní formy kyslíku a zvyšovat syntézu tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).
Přestože má své kořeny v onkologii, používání MMC se rozšířilo zejména v rámci oční péče ve snaze omezit nadměrnou tvorbu pooperačních jizev. Optometristé, kteří komanují pacienty s chirurgickými zákroky, mohou znát jeho intraoperační použití k prevenci jizvení u pacientů, kteří podstoupili filtrační zákrok u glaukomu, a jeho použití při PRK k prevenci zamlžení rohovky. Od prvního použití v souvislosti s OSSN v polovině 90. let 20. století se MMC ukázal jako účinný, s úspěšností mezi 82 % a 100 %. Dávkování je obvykle 0,04% koncentrace podávaná QID v cyklech jeden týden-on, jeden týden-off, nebo je 0,02% koncentrace dávkována kontinuálně ve čtyřtýdenních kúrách.4 Toxicita léku je vyšší při delší léčbě nebo vyšších koncentracích
Jelikož je MMC obzvláště silný, potenciálně nebezpečný lék, jeho vedlejší účinky – například nedostatek kmenových buněk a sklerální tání – mohou být závažné. Častěji se vyskytující nežádoucí účinky, jako je epiteliopatie rohovky a spojivky a injekce spojivky, jsou přechodné.4,14 Při použití MMC je nutné pečlivé sledování a přerušení léčby při podezření na jakýkoli významný nežádoucí účinek.
5-Fluorouracil (5-FU). Jedná se o další antimetabolit používaný při léčbě dermatologických nádorů a také glaukomovými chirurgy. Jeho mechanismus blokuje syntézu DNA zásahem do enzymu thymidylát syntázy. Při léčbě OSSN se 5-FU obvykle dávkuje v koncentraci 1 % QID jeden měsíc-na, jeden měsíc-ne až do vymizení. Většina případů ustupuje po jednom nebo dvou cyklech, i když některé trvají až pět cyklů. Častá je epiteliální toxicita, která vede k erozi nebo odlupování. V jedné studii byla doba trvání léčby stanovena jako doba, dokud nedojde k tvorbě slupek, přičemž doba přerušení léčby trvala až do opětovné epitelizace. Navzdory této bolestivé komplikaci se nezdá, že by vedlejší účinky 5-FU byly tak závažné jako u MMC, a míra recidivy je obecně uváděna jako ekvivalentní.4,14
Obr. 3a. Případ 3 zahrnoval předpokládanou papilomatózní CIN střední velikosti. U pacienta byla zahájena léčba INF-a2b tři miliony IU po dobu 10 dnů. Obr. 3b. Odhadovaná celková velikost léze. Obr. 3c. Stav po léčbě. Téměř úplné vymizení růstu s pokračujícím nepravidelným rohovkovým epitelem. Proti doporučení se pacient v této době rozhodl pro pozorování. Kliknutím na obrázek jej zvětšíte.
Interferon alfa 2b (INF-a2b). Interferony jsou podskupinou přirozeně se vyskytujících zánětlivých proteinů známých jako cytokiny. Jsou produkovány aktivovanými imunitními buňkami a mají variabilní antineoplastické, antivirové a antimikrobiální účinky. První hlášení o použití INF-a2b v roce 1994 přineslo úspěšné řešení léze CIN při jeho lokálním použití.5 Od té doby se INF-a2b s dobrým účinkem používá jak lokálně, tak subkonjunktiválně při léčbě OSSN.
Perilesionální dávkování má největší účinnost s 87% až 100% vymizením během pěti týdnů (při injekcích podávaných až třikrát týdně).4,14,15 K dosažení této úrovně účinnosti je třeba více injekcí, což má za následek, že až u 100% pacientů se objeví systémové myalgie a horečka.5,14 Topické dávkování je co do účinnosti zhruba ekvivalentní MMC.14,15 Podává se v koncentraci jeden milion mezinárodních jednotek (IU) na milimetr a dávkuje se QID po dobu jednoho měsíce po klinickém vymizení. Pokud k vymizení nedojde, může být koncentrace zvýšena až na tři miliony IU, rovněž QID. Obecně platí, že bez ohledu na léčebnou koncentraci připraví lékárny složení lahvičky z jednoho přípravku o koncentraci jeden milion IU. Tento jeden milion IU přípravku lze dále koncentrovat snížením množství nosiče do lahvičky. Nežádoucí účinky lokálního INF-a2b jsou mírné, často je hlášena hyperémie a folikulární konjunktivitida; keratitida je hlášena méně často.4
Lokální vs. chirurgický zákrok
Přestože biopsie a chirurgická excize byly historicky léčbou volby, lokální chemoterapeutika, která mají některé teoretické výhody oproti chirurgickému zákroku, získala určité uznání jako léčba první linie. Při chirurgickém zákroku není možné zaručit jasné okraje – vlastnost nutná pro nejlepší prognózu. Čím větší množství tkáně se odstraní, aby se zajistily jasné okraje, tím větší je možnost dlouhodobého narušení povrchu oka. Topické přípravky ošetřují celý oční povrch, čímž odpadá nutnost určovat okraje a umožňuje účinnou léčbu neoplastických buněčných populací, které nelze jasně identifikovat mikroskopickou analýzou – což může vést ke spojení topických přípravků s chirurgickou excizí jako celkového protokolu léčby rozsáhlých lézí. Nevýhodou topické léčby je samozřejmě to, že vzhledem k tomu, že celý povrch oka je vystaven působení léku – z technického hlediska se jedná o nadměrnou léčbu – mohou vzniknout komplikace a zejména v případě MMC mohou být tyto komplikace sice vzácné, ale závažné.
Co se týče účinnosti, všechny lokální chemoterapeutika pro léčbu OSSN mají poměrně dobré výsledky. INF-a2b prošel srovnávacími studiemi účinnosti s chirurgickou resekcí a ukázalo se, že odstraňuje lézi ve srovnatelné míře a míra recidivy může být u INF-a2b ve srovnání s resekcí skutečně nižší.4 Studie sledování uvádějí, že jeho použití je vhodnější u jednoduchých nebo malých lézí, zatímco chirurgický zákrok je vhodnější v případě pokročilejších lézí, ačkoli u recidivujících lézí může být vhodnější lokální léčba.4,15
MMC má obecně nejkratší dobu léčby, ale je nejtoxičtější a nese největší riziko komplikací. 5-FU má střední profil nežádoucích účinků a délku léčby; je také ze skupiny nejméně nákladný. INF-a2b má lepší snášenlivost, ale je často spojen s delší léčbou a vyššími náklady.4,13-16
Cena jistě může být jedním z hledisek při rozhodování o použití lokálních chemoterapeutik. Pojišťovny někdy odmítají tyto léky hradit a jejich použití uvádějí jako experimentální. Při krátkých kurzech léčby a při porovnání pouze celkových výdajů na zdravotní péči jsou topická chemoterapeutika levnější než chirurgický zákrok; po několika kurzech však mohou přesáhnout výdaje na chirurgický zákrok.
Odhlédneme-li od tohoto možného úskalí, vzhledem k účinnosti, možnosti vyhnout se chirurgickému zákroku a celkové snášenlivosti se lokální chemoterapeutika při monitorovaném používání jeví jako dobrá volba pro léčbu ložisek nitroočních novotvarů spojivky.
Dr. Bronner je zaměstnanec optometristické společnosti Pacific Cataract and Laser Institute ve městě Kennewick ve státě Wash.
1. Kiire CA, Dhillon B. Etiologie a asociace spojivkové intraepiteliální neoplazie. Br J Ophthalmol. 2006:90(1);109-13.
2. Birkholz ES et al. Treatment of ocular surface squamous cell intraepithelial neoplasia with and without mitomycin C. Cornea. 2011;30:37-41.
3. Lee GA, Hirst LW. Skvamózní neoplazie očního povrchu. Přehled oftalmologie. 1995; 39:429-50.
4. Nelson KD, McSoley JJ. Klinické nálezy a léčba spojivkové intraepiteliální neoplazie. Optometrie. 2011; 82:15-21.
5. Nanji AA, Sayyad FE, Karp CL. Lokální chemoterapie dlaždicové neoplazie očního povrchu. Aktuální názory v oftalmologii. 2013; 24:336-42.
6. Warner M, Jakobiec F. Squamous Neoplasms of the Conjunctiva. In: Srovnávací studie k problematice oční spojivky: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ eds. Cornea. 2nd ed. St Louis: Mosby; 2004:557-70.
7. Rapuono CJ, Luchs JI, Kim T. Conjunctival and External Disease. Přední segment: rekvizity. Ed. Krachmer, JH. Mosby. 2000;33-6.
8. Huerva V a Ascaso FJ. Intraepiteliální neoplazie spojivky – klinický obraz, diagnostika a možnosti léčby. Srivstava S (Ed.) ISBN: 978-953-307-987-5, InTech.
9. Nelson KD, McSoley JJ. Klinické nálezy a léčba spojivkové intraepiteliální neoplazie. Optometrie. 2011;82:15-21.
10. Kieval JZ1, Karp CL, Abou Shousha M, et al. Optická koherentní tomografie s ultravysokým rozlišením pro rozlišení dlaždicové neoplazie povrchu oka a pterigie. Invest Ophthalmol and Vis Sci. 2011; 52:1741.
11. Peksayar G, Soyturk MK, Demiryont M: Dlouhodobé výsledky kryoterapie maligních epiteliálních nádorů spojivky. Amer J of Ophthalmol. 1989;107: 337.
12. Santhiago MR, Netto MV, Wilson SE. Mitomycin C: Biologické účinky a použití v refrakční chirurgii. Cornea. 2012; 31:311-21.
13. Tomaz M. Mitomycin C: malý, rychlý a smrtící (ale velmi selektivní). Chem and Biol. 1995; 2:575-9.
14. Majmudar PA, Epstein RJ. Antimetabolity u neoplazií očního povrchu. Curr Opin in Ophthalmol. 1998; 9:35-9.
15. Besley J, Pappalardo J, Lee GA. Rizikové faktory recidivy dlaždicové neoplazie očního povrchu po léčbě lokálním mitomycinem C a interferonem alfa 2b. Amer J of Ophthalmol 2014; 157:287-93.
16. Boehm M a Huang AJW. Léčba recidivující rohovkové a spojivkové intraepiteliální neoplazie lokálním interferonem alfa-2b. Ophthalmol. 2004; 111:1755-61.