V roce 2005 začal Slice trénovat bojová umění ve Freestyle Fighting Academy pod vedením Marcose Avellana a Davida Avellana. Zpočátku Slice trénoval výhradně pouliční box se zaměřením na techniky holých pěstí, špinavý box z klinče a údery lokty – pak se však začal zajímat o MMA. Slice podepsal smlouvu na svůj debut v MMA proti bývalému šampionovi WBO v těžké váze a zlatému olympijskému medailistovi, boxerovi Rayi Mercerovi, na turnaji Cage Fury Fighting Championships 5 v Atlantic City 23. června 2007. Měsíc před zápasem Slice změnil tábor a v Ruttenově škole EliteMMA v kalifornském Thousand Oaks ho trénovali vysloužilý bojovník MMA Bas Rutten a boxerský instruktor Randy Khatami.
Slice debutoval v MMA proti Mercerovi na akci Cage Fury Fighting Championships 5 v Atlantic City 23. června 2007. Zápas byl naplánován jako tříkolová exhibice s využitím všech profesionálních pravidel boje MMA. Slice porazil Mercera gilotinovým škrcením v čase 1:12 prvního kola. CFFC V se prodalo 20 000 ppv V rozhovoru po zápase Slice prohlásil, že by se rád utkal s Davidem „Tankem“ Abbottem. Abbott, který byl divákem, vstal ze svého místa a výzvu přijal. Jeden z matchmakerů CFFC požádal Slice o ujištění, aby mohl být 12. října uspořádán zápas na Cage Fury Fighting Championships 6 mezi Slice a „Tankem“ Abbottem. Tato akce byla později zrušena kvůli sporu o propagaci. Dne 11. října 2007 společnost ProElite oznámila, že se Sliceem podepsala smlouvu a že bude debutovat 10. listopadu 2007 na EliteXC. Původně měl debutovat v profesionálním MMA proti Miku Bourkovi, reformovanému pouličnímu bojovníkovi, ale kvůli Bourkovu zranění ramene se měl utkat s Bo Cantrellem. Slice Cantrella porazil po 19 vteřinách prvního kola na základě úderů.
Elite XCEdit
16. února 2008 se Slice utkal s Tankem Abbottem v hlavním zápase na EliteXC: Street Certified. Zvítězil KO po 43 sekundách prvního kola díky úderům. Při zápase byla oznámena jeho historicky nejnižší váha 234 liber (106 kg), což je daleko od jeho pouličních zápasů z dob, kdy vážil 280 liber (130 kg).
31. května 2008 bojoval Slice v hlavním zápase vůbec první akce smíšených bojových umění vysílané v hlavním vysílacím čase televizní stanice EliteXC: Primetime. Ačkoli jeden z rozhodčích určil každému bojovníkovi vítězství v jednom z prvních dvou kol, Sliceův soupeř James Thompson vyhrál obě na celkový počet bodů tím, že opakovaně Slicea sundával na zem a bušil do něj. V úvodních vteřinách třetího kola však Slice zasadil Thompsonovi úder haymakerem do levého ucha, který Thompsonovi roztrhl květák. Brzy následovaly tři údery do stojícího Thompsona bez odpovědi, což vedlo k zastavení hry rozhodčím a kontroverznímu vítězství Slice. Sliceovo vítězství kritizoval zejména jeho kolega z EliteXC Brett Rogers, který v rozhovoru po zápase označil Sliceův výkon za „odpad“. Frank Mir byl také kritikem Slice, když v rozhovoru prohlásil, že „pokaždé, když Kimbo Slice bojuje, vrací to (smíšená bojová umění) zpět“.
4. října 2008 se měl v BankAtlantic Center v Sunrise na Floridě konat zápas Kimbo Slice vs. Ken Shamrock v rámci pořadu CBS Saturday Night Fights. Shamrock však jen několik hodin před plánovaným zápasem utrpěl při rozcvičce řeznou ránu na levém oku. Vedoucí bojových operací Jeremy Lappen tak musel vybrat náhradníka pro tento zápas. Na výběr byli Seth Petruzelli, Aaron Rosa a Frank Shamrock. Sliceův tým prohlásil, že nechce, aby bojoval s Frankem bez ohledu na to, kolik peněz jim bylo nabídnuto, a tak Lappen rozhodl, že Petruzelli je nejlepší volbou pro hlavní zápas. Slice souhlasil, že zápas přijme poté, co mu byl zvýšen plat, a přijal 500 000 dolarů. Petruzelli porazil Slice TKO po 14 sekundách prvního kola zápasu.
Dva dny po zápase Seth Petruzelli v rozhovoru pro orlandský rozhlasový pořad The Monsters in the Morning uvedl, že když mu nabídli místo v hlavním zápase, promotéři EliteXC mu přidali finanční pobídky, aby ho odradili od použití určitých bojových technik proti Sliceovi, ve snaze ochránit svou relativně neprověřenou internetovou hvězdu.
Promotéři mi tak trochu naznačili a dali mi peníze, abych s ním stál a házel, nechtěli, abych ho sundal. Řekněme to takhle. Stálo mi za to, abych se mu pokusil postavit a dát mu pěstí.
To přispělo ke kontroverzi kolem reprezentace Slice jako špičkového bojového umělce ze strany CBS a EliteXC. Floridský úřad pro obchodní a profesní regulaci zahájil předběžné vyšetřování událostí kolem zápasu a jeho výsledku.
Petruzelli však o několik hodin později toto prohlášení odvolal a v následném rozhovoru pro web FiveOuncesofPain MMA prohlásil.com, že jeho předchozí komentáře na serveru The Monsters byly špatně interpretovány.
To, co mělo být řečeno, bylo, že jsem chtěl udržet zápas ve stoje kvůli sobě, protože jsem věděl, že to je to, co chtějí vidět diváci, promotéři a všichni, protože to je více vzrušující než jen vzít někoho na zem. To byla pouze moje věc. Chtěl jsem, aby to bylo vzrušující, takže jsem se rozhodl nechat zápas ve stoje. S nikým jiným to nemělo nic společného. To bylo jenom moje věc.
Dne 23. října 2008 floridský úřad pro obchodní a profesní předpisy ukončil vyšetřování tohoto zápasu a neshledal žádné pochybení. Koncem října 2008 byla společnost EliteXC nucena vyhlásit bankrot. Mnoho lidí z komunity smíšených bojových umění, včetně Jaye Thompsona, výkonného konzultanta společnosti, přičítalo neúspěch EliteXC a ProElite Sliceově prohře se Sethem Petruzellim.
Ultimate Fighting ChampionshipEdit
Po ukončení činnosti Elite Xtreme Combat Dana White prohlásil, že pokud chce Slice soutěžit v Ultimate Fighting Championship, musí si cestu dovnitř vybojovat účastí v televizní show The Ultimate Fighter. White dále uvedl, že by mohl vytvořit pořad s těžkými váhami jen pro Kimba Slice, pokud by se chtěl dostat dovnitř. Toto prohlášení se stalo skutečností 1. června, kdy Kevin Iole z Yahoo.com uvedl, že se Slice zúčastní The Ultimate Fighter:
Trenéry pořadu byli Quinton Jackson a Rashad Evans, oba bývalí šampioni UFC v lehké váze. Slice byl pro Rampage volbou číslo jedna a celkově druhou volbou. V prvním zápase show byl Slice poražen Royem Nelsonem prostřednictvím zastavení TKO ve druhém kole po opakovaných úderech do hlavy v pozici crucifix. Slice později odmítl možnost nahradit ve čtvrtfinále Matta Mitrioneho poté, co vyšlo najevo, že má artritidu v koleni.
Slice bojoval 5. prosince 2009 v rámci The Ultimate Fighter s Houstonem Alexanderem: Finále těžké váhy ve váze 215 liber. V zápase, o němž si mnozí mysleli, že neopustí první kolo, Alexander místo toho většinu prvního a třetího kola nejistě a s malým nasazením kroužil kolem Slice. Ve druhém kole však Slice předvedl Alexandrovi suplex na záda, což dost možná zvrátilo hodnocení rozhodčích v jeho prospěch. Slice vyhrál zápas jednomyslným rozhodnutím (29-28, 29-28 a 30-27) a Alexander byl jen o několik dní později propuštěn z propagace.
8. května 2010 Slice debutoval v placené a oficiální těžké váze na UFC 113 proti Mattu Mitrionemu a prohrál ve druhém kole na TKO. Po této prohře Dana White prohlásil, že to byl „pravděpodobně Kimbův poslední zápas v UFC“. Jeho propuštění bylo potvrzeno následující den spolu s Paulem Daleym ve welterové váze.
Bellator MMAEdit
16. ledna 2015, téměř pět let od jeho posledního zápasu v MMA, Bellator MMA oznámila, že Slice podepsal smlouvu na několik zápasů. Při svém debutu 19. června na turnaji Bellator 138 porazil Kena Shamrocka v prvním kole TKO. Někteří pozorovatelé poznamenali, že zápas vypadal jako domluvený, podobně jako profesionální zápas ve wrestlingu. Komentátor Bellatoru Jimmy Smith přisoudil zápasu, který vypadal tak, jak vypadal, Shamrockovu nedostatečnou techniku a odolnost, a řekl, že pokud byl zápas domluvený, Bellator v tom nejel.
Dne 19. února 2016 se Slice na turnaji Bellator 149 utkal s Dadou 5000. Toto duo mezi sebou mělo velkou rivalitu kvůli odkazu jejich starých pouličních zápasů, které vedli v Perrine na Floridě. V prvním kole se oba bojovníci téměř okamžitě vypařili a Slice pokračoval ve vyrovnaném zápase výhrou TKO, když Dada ve třetím kole zkolaboval ze zjevného vyčerpání. Po zápase se objevila zpráva, že Slice neprošel předzápasovým dopingovým testem. Laboratorní výsledky prokázaly stopy anabolického steroidu nandrolonu. Byl u něj také zjištěn zvýšený poměr testosteronu a epitestosteronu (T/E), a to 6,4:1, což je více než maximální povolený limit 4:1. Dne 2. května 2016 vyšlo najevo, že se Slice dohodl s texaskou atletickou komisí na pokutě 2 500 dolarů a odebrání licence ve státě Texas. Výsledek zápasu byl rovněž změněn na no contest. Přestože byl zápas kritiky značně odmítán, přilákal přibližně 2,5 milionu diváků v domácnostech, čímž byl překonán rekord Bellatoru 2,4 milionu diváků ze zápasu Kimbo vs. Shamrock.
V dubnu 2016 oznámil prezident Bellatoru Scott Coker v pořadu SportsCenter na stanici ESPN, že Slice bude mít odvetu proti Jamesi Thompsonovi v hlavním zápase Bellatoru 158, který se bude konat 16. července 2016 v londýnské O2 Areně. Slice zemřel na selhání srdce dříve, než se tento zápas mohl uskutečnit.