Kožní postižení u hlubokých mykóz: Přehled literatury. Část I-Podkožní mykózy | Actas Dermo-Sifiliográficas

Úvod

Hluboké mykózy jsou neobvyklé infekce způsobené houbami; dělí se na podkožní a systémové mykózy.1 Zatímco kožní projevy se u podkožních mykóz neboli mykóz implantace, jak se jim také říká, vyskytují vždy, u systémových mykóz se s nimi setkáváme jen výjimečně. V těchto případech je kůže postižena buď přímo, proniknutím houby do dermis, nebo nepřímo, infekcí, která se rozšířila z hlubšího ložiska. Podle Rezusta et al.2 je většina podkožních a systémových mykóz ve Španělsku importovaná, až na několik výjimek (např. mukormykóza). Epidemiologické údaje o prevalenci a incidenci mykóz ve Španělsku chybí.

Podkožní mykózy

Podkožní mykózy zahrnují několik klinických jednotek způsobených invazí saprofytických hub žijících v půdě a vegetaci do kůže a podkoží. Přestože jsou však řezné rány a poranění u lidí žijících ve venkovských oblastech velmi časté, celkově je případů podkožních mykóz velmi málo.1

Typickou cestou vstupu houby je traumatická inokulace prostřednictvím kontaminovaného materiálu, jako jsou třísky, trny nebo jiné ostré předměty, což vysvětluje, proč se podkožní mykózy označují také jako mykózy z implantace.3

Ačkoli jsou houby zodpovědné za podkožní mykózy taxonomicky různorodé, sjednocuje je skutečnost, že mají stejnou cestu vstupu. Kterákoli z těchto infekcí může postihnout osoby, které cestovaly do endemických oblastí, a to i několik let po jejich návratu.

Nejčastějšími podkožními mykózami jsou sporotrichóza, chromoblastomykóza a mycetom.1 Dalšími méně častými jednotkami jsou lakazióza, feohyfomykóza, hyalohyfomykóza a konidiobolomykóza.

Sporotrichóza

Sporotrichóza je subakutní nebo chronická infekce způsobená dimorfními houbami, z nichž nejčastější je Sporothrix schenckii.4,5 Tyto houby jsou univerzální, i když jsou častější v tropických a subtropických oblastech. Odhadovaný výskyt sporotrichózy v Jižní Americe se pohybuje mezi 48 a 60 případy na 100 000 obyvatel ročně.6,7 Ve Španělsku a dalších částech Evropy bylo hlášeno pouze několik autochtonních případů8 a většina případů v těchto oblastech je importovaná.9

Původci patří do komplexu druhů známého jako S schenckii,10,11 který zahrnuje Sporothrix brasiliensis, Sporothrix mexicana, Sporothrix luriei, Sporothrix pallida (dříve Sporothrix albicans) a Sporothrix schenckii sensu lato (sl.), který je z těchto pěti druhů nejčastější.12

Po inkubační době 15 až 30 dní vede traumatická inokulace Sporothrix spp. k chronické infekci charakterizované nodulárními lézemi v kožní a podkožní tkáni spojenými s lymfangitidou v postižené oblasti.

Sporothrix spp. žijí ve vegetaci, rostlinách nebo rostlinných zbytcích v půdě, a proto se infekce častěji vyskytují u zemědělských pracovníků a lidí pracujících v otevřených prostorách. Sporotrichóza je považována za nemoc z povolání u lesních hlídačů, zahradníků, zahradníků a zemědělských pracovníků obecně.4,13 Jako rizikové faktory byly popsány také alkoholismus a diabetes. Imunosuprese, bez ohledu na příčinu, je také predisponujícím faktorem pro diseminované nebo systémové onemocnění.1 Onemocnění lze také získat manipulací s houbou v laboratorních podmínkách. V neposlední řadě byla v jižní Brazílii zaznamenána zajímavá epidemie, kdy byla sporotrichóza přenesena na člověka prostřednictvím kočičích škrábanců, což naznačuje, že by se mohlo jednat o zoonotickou infekci.14 Většina druhů izolovaných v těchto případech byla S brasiliensis.

Klinické formy5

• 1)

  Lymfokutánní sporotrichóza. Tato klinická forma, známá také jako lymfangitická sporotrichóza, představuje více než 75 % všech případů sporotrichózy.15 Léze se vyskytují na exponovaných místech, jako jsou ruce, obličej a chodidla. Onemocnění začíná jako nebolestivý fialový nebo načernalý uzlík, který eroduje v malý vřed (sporotrichotický chankr) s oteklými okraji, bolestivým granulomatózním středem a minimálním výtokem. Následuje lymfangitida se sekundárními uzlíky podél linie lymfatické drenáže, které mohou progredovat do vředů; tento charakteristický obraz je znám jako sporotrichoidní šíření (obr. 1).6 Celkový zdravotní stav pacienta není ovlivněn.15 Průběh onemocnění se liší podle imunitní odpovědi hostitele, virulence kmene, velikosti inokula a hloubky léze.

  

  Obrázek 1.

  A, Lymfangitická sporotrichóza. B, kultura Sporothrix schenckii. C, Mikroskopické vyšetření kultury na Sabouraudově dextrózním agarovém médiu (erythrosin 2%, původní zvětšení ×40).

  (0.21MB).

• 2)

  Fixovaná sporotrichóza. Tato varianta je charakterizována přítomností solitární léze. Infekce je ohraničená a obvykle se projevuje jako pomalu rostoucí, méně progresivní verukózní plak. Fixní sporotrichóza obvykle nepostihuje lymfatické cévy a je častější v endemických oblastech.16

• 3)

  Další klinické formy:

Osteoartikulární sporotrichóza. Jedná se o diseminovanou formu sporotrichózy, která postihuje kosti a klouby; je to nejčastější forma systémového postižení.17

Primární plicní sporotrichóza. Tato varianta přednostně postihuje imunosuprimované pacienty a získává se inhalací. Napodobuje kavitární tuberkulózu.16

Metastatická plicní sporotrichóza. Metastatická forma plicní sporotrichózy je vzácná a byla popsána pouze v ojedinělých případech. Vyskytuje se u imunokompromitovaných pacientů, zejména u pacientů s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) ve stadiu AIDS.18

Široká invaze. Diseminované onemocnění je u sporotrichózy vzácné, ačkoli u imunosuprimovaných pacientů s nekontrolovaným diabetem nebo chronickým alkoholismem bylo popsáno meningeální a oční postižení.18

V Mexiku, stejně jako v ostatních zemích Latinské Ameriky (kde je největší počet případů a nejvíce zkušeností se sporotrichózou), tvoří lymfokutánní sporotrichóza 60 až 80 % všech případů sporotrichózy, fixní kožní sporotrichóza 10 až 30 % a ostatní klinické formy 1 až 2 %.16

Sporotrichózu je třeba odlišit od tuberkulózy, leishmanie, tularémie, kožní nokardiózy, netuberkulózních mykobakteriálních infekcí, mycetomu, chromoblastomykózy a lepry. U mnoha z těchto stavů lze pozorovat sporotrichoidní (lymfangitické) šíření, na které je třeba v diferenciální diagnóze myslet.19

Diagnostika

• Pus (nasátý z uzlin). Přímé mikroskopické vyšetření nemá u sporotrichózy žádný význam, protože léze obsahují jen velmi málo kvasinkových forem. Ke kultivaci lze použít Sabouraudův dextrózový agar (SDA) a SDA s antibiotiky (chloramfenikol a cykloheximid), na kterém se vytvářejí kolonie kvasinek, které jsou zpočátku bílé a poté tmavnou (obr. 1). Růst je charakteristicky rychlý (3-5 dní)20 , ale k identifikaci houby a potvrzení diagnózy jsou zapotřebí 2 týdny.16 Je možná také molekulární identifikace pomocí analýzy polymerázovou řetězovou reakcí (PCR).10,21

• Histologie. Histologické vyšetření odhalí nespecifickou smíšenou granulomatózní reakci s neutrofilními mikroabscesy. Houba se prezentuje jako malá kvasinková forma ve tvaru doutníku, někdy obklopená charakteristickým vyzařujícím eozinofilním materiálem známým jako asteroidní tělísko. Asteroidní tělíska sice mohou pomoci při diagnostice, ale nejsou patognomická16,20 , protože se intracelulárně vyskytují také u sarkoidózy, silikózy a lakaziózy (lobomykózy). Extracelulární asteroidní tělíska jsou však charakterističtější pro sporotrichózu. K vizualizaci mikroorganismů může být zapotřebí několik vzorků, ačkoli jejich nalezení je snazší v případě diseminovaného nebo viscerálního onemocnění.

Léčba

Sporotrichóza může v některých případech spontánně ustoupit, např. během těhotenství, ačkoli paradoxně byla diseminace zaznamenána i u těhotných žen.

• Nasycený roztok jodidu draselného. Léčba jodidem draselným ve formě nasyceného roztoku se zahajuje dávkou 5 kapek na jedno jídlo. Tato počáteční dávka se pak postupně zvyšuje na 20 nebo 30 kapek na jídlo podle míry tolerance. Léčba by měla být udržována po dobu 3 až 4 týdnů po odeznění klinických projevů. Mechanismus účinku není znám, i když se předpokládá, že jodid draselný působí jako imunostimulant. Mezi nežádoucí účinky patří kovová chuť v ústech, rýma, expektorace, kopřivka, petechie, bulózní nebo akneiformní vyrážka, vaskulitida a vyvolání hypotyreózy nebo hypertyreózy. Jodid draselný je kontraindikován během těhotenství.20,22

• Itrakonazol 200 mg/d po dobu 3 až 6 měsíců.22 Jedná se o léčbu první volby doporučenou ve většině léčebných doporučení. Bývá o něco dražší než jodid draselný, ale má méně nežádoucích účinků.

• Další možnosti. Terbinafin 250-1000 mg/d po dobu 3 až 6 měsíců23,24; flukonazol 400 mg/d po dobu 3 až 6 měsíců22; amfotericin B (deoxycholát) 0.5-1mg/kg/d pro systémové onemocnění nebo lipozomální či lipidové preparáty amfotericinu B v dávce 3-5mg/kg/d22; lokální tepelná nebo termoterapeutická léčba po dobu 2 až 3 měsíců22 nebo kombinace výše uvedených léčebných postupů (jodid draselný s itrakonazolem, itrakonazol s terbinafinem a terbinafin s jodidem draselným).25 Přidání fotodynamické terapie methylaminolevulinátem nebo ještě lépe intralezionální methylenovou modří 1 % (v kombinaci nebo bez kombinace s itrakonazolem) přineslo dobré výsledky in vitro a u 1 pacienta.26

Chirurgický zákrok může mít u osteoartikulární sporotrichózy důležitou roli.22 Za léčbu volby se tradičně považoval debridement a artrodéza, ale jako schůdná možnost byla popsána také protetická náhrada kloubu s následnou dlouhodobou antimykotickou léčbou

1.1Chromoblastomykóza (chromomykóza)

Chromoblastomykóza, známá také jako chromomykóza, je chronická polymorfní plísňová infekce kůže a podkoží. Způsobuje ji několik druhů melanizovaných nebo dematických hub, které produkují tmavý pigment. Parazitické formy těchto hub se nazývají fumagoidní nebo muriformní buňky (sklerotická tělíska).27-30

Nejčastějšími druhy, které způsobují chromoblastomykózu, jsou Fonsecaea pedrosoi, Fonsecaea monophora, Cladophialophora carrionii, Phialophora verrucosa a Rhinocladiella aquaspersa.5,27,28 Většina pacientů má v anamnéze úraz dřeva nebo vegetace a více než 80 % z nich jsou venkovští dělníci v Africe, Asii a Jižní Americe, kteří obvykle chodí bosí. Houby zodpovědné za chromoblastomykózu byly nalezeny po celém světě, ačkoli jsou častější v tropických a subtropických zemích.27

Klinické formy

Houba obvykle proniká do kůže poraněním kůže, obvykle lokalizovaným na dolních končetinách.31 Asi o 1 až 2 měsíce později se u infikovaného jedince objeví papula, která přechází v pomalu rostoucí bradavičnatý uzlík (obr. 2). Infekce je omezena na podkožní tkáň a nešíří se do svalů ani kostí, s výjimkou imunokompromitovaných pacientů. Jednotlivé léze mohou nabývat hustého květákovitého vzhledu a častá je bakteriální superinfekce. Může se objevit sekundární lymfedém, případně progredující do elefantiázy, a spinocelulární karcinom.27



Obrázek 2.

A, Nodulárně-vertikulární chromoblastomykóza. B, Biopsie zobrazující fumagoidní buňky. C, Přímé vyšetření kultury Fonsecaea pedrosoi (biopsie; hematoxylin-eosin a erytrosin 2%, původní zvětšení v obou případech ×40).

(0.27MB).

Diagnóza

• Přímé vyšetření. Přímé vyšetření krust a fragmentů kůže může odhalit parazitární formy, které se vyskytují izolovaně nebo tvoří charakteristická septa (obr. 2). Pozorované mikroskopické struktury jsou společné všem druhům.27,28

• Kultivace. Houby způsobující chromoblastomykózu rostou pomalu při kultivaci na SDA s antibiotiky (chloramfenikol a cykloheximid) nebo bez nich; vytvářejí tmavě ojíněné nebo černé kolonie s plochým sametovým povrchem a vyvýšeným středem. Rozlišení mezi druhy je obtížné a je založeno na reprodukčních strukturách a molekulární identifikaci.30 Užitečné jsou také techniky molekulární biologie (PCR), zejména zaměřené na interní transkribované spacerové oblasti (ITS) ribozomální DNA (rDNA).32,33

• Histologie. Histologické vyšetření ukazuje charakteristickou pseudoepiteliomatózní hyperplazii v epidermis a smíšený granulomatózní zánětlivý infiltrát s obrovskými buňkami obsahujícími charakteristické kulaté houbové struktury (obr. 2) v dermis.27

Léčba

Chromoblastomykóza je velmi obtížně léčitelná a často je refrakterní na různé možnosti, včetně nefarmakologické léčby, jako je kyretáž, elektrokoagulace a kryochirurgie.5 Antimykotika se musí podávat nejméně 6 měsíců, a i když mohou přinést příznivý klinický výsledek, recidivy během léčby nebo po ní jsou časté. Léčba by měla být ukončena, když všechny léze vymizí.27

Další léčba zahrnuje chirurgickou resekci malých lézí; lokální kryochirurgii (ve spojení s antimykotikem, aby se zabránilo lymfatickému šíření); itrakonazol 200-400mg/d samostatně nebo v kombinaci s 5-fluorocitosinem 30mg/kg 4krát denně po dobu 6 měsíců; terbinafin 250-500mg/d po dobu 12 měsíců a v případě systémového postižení intravenózní amfotericin B v dávce 1mg/kg nebo lipozomální či lipidové preparáty amfotericinu B v dávce 3-5mg/kg/d.27

Mycetom

Mycetom je chronická lokální infekce způsobená několika druhy hub a bakterií. Infekce se nazývá aktinomycetom, pokud je způsobena aerobními vláknitými bakteriemi, a eumycetom, pokud je způsobena houbami.34 Je charakterizována tvorbou agregátů vyvolávajících mikroorganismů v abscesech. Tyto agregáty se nazývají zrna nebo granule. Granule mohou odtékat dutinami ústícími na kůži nebo zasahovat přilehlé kosti. Onemocnění postupuje přímým šířením, jen ve velmi málo případech dochází k šíření do vzdálených míst. Původci se obvykle nacházejí v půdě a do těla se dostávají porušenou kůží. Většina případů se týká pracovníků na venkově.

Etiologie

• Houby. Houby, které způsobují eumycetom, vytvářejí bílá nebo tmavá zrnka. Vyskytují se zejména v Africe, Indii a Mexiku. Tmavé granule tvoří Madurella mycetomatis, Trematosphaeria grisea a Leptosphaeria senegalensis,35 zatímco bílé granule tvoří Fusarium spp, Acremonium spp a Aspergillus nidulans.

• Vláknité bakterie nebo aerobní aktinomycety. Granule tvořené těmito druhy jsou červené (Actinomadura pelletieri), bíložluté (Actinomadura madurae, Nocardia brasiliensis a Nocardia spp.) nebo žlutohnědé (Streptomyces somaliensis). Aktinomycety se vyskytují po celém světě, nejen v tropických zemích.36

Klinické formy

Klinické charakteristiky mycetomu způsobeného houbami a aktinomycetami jsou velmi podobné. Léze jsou častější na chodidlech, holeních a rukou. Nejčasnějším klinickým projevem je tvrdý nebolestivý uzlík, který se pomalu šíří a vytváří papuly a sinusy, z nichž na povrch kůže vytéká tekutina obsahující granule.35,36 Původní místo infekce je narušeno lokálním otokem tkáně, tvorbou chronických sinusů a pozdním postižením kostí (obr. 3). Léze jsou zřídka bolestivé, s výjimkou pozdních stadií.



Obrázek 3. Biopsie (hematoxylin-eosin ×40).

A, Aktinomycetom nohy. B, granule Nocardia sp. viditelné při přímém vyšetření (KOH, původní zvětšení ×10). C, Biopsie (hematoxylin-eosin ×40).

(0.27MB).

Diagnostika

Granule mycetomu (obr. 3) jsou klíčovým diagnostickým nálezem a obvykle se nacházejí při vyšetření výtoku z dutin nebo při rozdrcení krusty odebrané z léze. Mikroskopické vyšetření ukáže, zda jsou tato granula tvořena malými aktinomycetami nebo širšími mykotickými vlákny. Definitivní identifikace vyžaduje kultivaci, která se obvykle provádí na SDA s antibiotiky (chloramfenikol a cykloheximid) nebo bez nich; v případě hyalinních hub se dává přednost samotnému chloramfenikolu. Původce lze rovněž identifikovat pomocí molekulárně biologických testů, zejména analýzy PCR s použitím různých markerů37 v závislosti na původci (např. oblasti ITS rDNA, β-tubulin38 a D1/D2). Analýzu částečné sekvence genu ribozomální RNA lze naopak použít k identifikaci druhů Nocardia a Actinomadura.36 Histologické nálezy jsou u všech forem mycetomu podobné a zahrnují zánětlivé centrum bohaté na polymorfonukleární buňky (pravé abscesy), epiteloidní buňky, obrovské buňky a fibrózu. Granule se nacházejí v centru zánětu.35,39 Zobrazovací vyšetření jsou sice doplňková, ale mohou pomoci při diagnostice tím, že zobrazí otok měkkých tkání, osteolytické léze a kortikální ztluštění.

Diferenciální diagnóza by měla zahrnovat mimo jiné bakteriální osteomyelitidu, tuberkulózní osteomyelitidu, hidradenitis suppurativa, Kaposiho sarkom a kožní tuberkulózu.35,39

Léčba

Aktinomycetom. Léčebným režimem s nejsilnější důkazní základnou u nokardiálního mycetomu je trimethoprim-sulfametoxazol plus diaminodifenylsulfon (dapson) po dobu 6 měsíců až 2 let. U refrakterních případů lze použít kyselinu amoxicilin-klavulanovou podávanou po dobu 6 měsíců.40-42 Léčbou volby při rozsáhlé infekci a/nebo viscerálním postižení je amikacin v kombinaci s trimetoprim-sulfametoxazolem39 nebo meropenem.43,44 Existují ojedinělé zprávy o úspěšných výsledcích při použití jiných látek u pacientů, kteří nereagují na tuto léčbu.36,39,45

Eumycetom. Na rozdíl od aktinomycetomu, kde je farmakologická léčba spojena s dobrými výsledky, je standardní léčba eumycetomu kombinací medikamentózní léčby a chirurgického zákroku. Přijatelné výsledky byly zaznamenány při použití triazolů poslední generace, jako je itrakonazol a flukonazol, používaných samostatně nebo v kombinaci s terbinafinem. Tyto léky se podávají dlouhodobě a až po vyčerpání všech chirurgických možností.35,45

Faeohyfomykóza

Faeohyfomykóza je heterogenní skupina mykóz způsobených tmavostěnnými (dematózními) houbami.46,47 Tyto houby se vyskytují ve všech klimatických podmínkách, i když jsou častější v tropickém klimatu. V poslední době dochází k nárůstu případů mimo jiné u imunosuprimovaných pacientů s infekcí HIV nebo AIDS, u příjemců transplantátů a diabetiků.46,48

Nejčastějšími původci jsou Exophiala spp, Bipolaris spp., Curvularia spp., Pleurophomopsis spp., Phaeoacremonium spp. a Alternaria spp. Houby se vyskytují především v organických zbytcích.

Klinické formy

• Podkožní feofytofomykóza. Po lokálním traumatu nebo inokulaci cizorodým materiálem se u pacientů vytvoří pomalu rostoucí solitární léze (obvykle cysta nebo uzlík, případně plak nebo absces) obvykle lokalizovaná na končetinách (obr. 1). 4).48,49 Diferenciální diagnóza by měla zahrnovat lipomy, epidermální nebo synoviální cysty, fibromy, cysty cizích těles a bakteriální abscesy.

  

  Obrázek 4.

  A, Nodulární feohyfomykóza. B, Vlákna a kvasinky ve vzorku biopsie (Grocott, původní zvětšení ×10). C, Mikroskopické vyšetření Veronaea botryosa (laktofenolová bavlněná modř, původní zvětšení ×40).

  (0.22MB).

• Systémová nebo diseminovaná feofytofomykóza. Systémová feohyfomykóza je sice velmi vzácná, ale u imunosuprimovaných pacientů je velmi závažná.50

Diagnostika

Mokrá mikroskopie ukazuje diagnostické tmavé septované hyfy tvořící větve nebo řetězce (obr. 4). Růst je na SDA pomalý (3-4 týdny) a kolonie získávají olivovou nebo tmavě hnědou barvu. K molekulární identifikaci lze použít PCR analýzu markerů, jako je β-tubulin a ITS oblasti.51,52 Biopsie odhalí stěnu cysty tvořenou palisádovými makrofágy s mykotickými hyfami.49

Léčba

Léčba infekcí způsobených Exophiala spp. je kontroverzní a jednou z navrhovaných možností je chirurgická resekce.48 Neexistují ani standardní protokoly pro léčbu infekcí způsobených Alternaria.53 Zdá se, že nejlepší možností léčby feofytofomykózy je kombinace antimykotické léčby (itrakonazol, ketokonazol nebo terbinafin) a chirurgického zákroku. Kmeny Exophiala spp. bývají rezistentní k flukonazolu. Diseminované infekce se léčí amfotericinem B.48,49

Hyalohyfomykóza

Hyalohyfomykóza je způsobena hyalinními houbami (Hyphomycetes), které tvoří septované hyfy ve tkáni.47 Tato klasifikace je však poněkud arbitrární, protože existuje mnoho druhů suchozemských i vodních hyf. Jen několik málo organismů však může u člověka vyvolat infekce, z nichž většina je oportunní.54,55 Většina rodů podílejících se na hyalohyfomykóze je při pozorování v řezech tkání morfologicky identická a vyvolává stejnou patologickou reakci. Houby, které často způsobují infekce nebo mají jinou zvláště výraznou charakteristiku, jsou zařazeny do jiné kategorie (např. aspergilóza).

Nejčastějšími původci hyalohyfomykózy jsou Aspergillus (fumigatus, niger, flavus), Scopulariopsis spp., Fusarium spp., Acremonium recifei, Paecilomyces spp., Purpureocillum spp. a Neoscytalidium spp.55 Všechny jsou v přírodě široce rozšířené a mohou se vyskytovat v jakémkoli typu půdy, dřeva nebo rozkládajícího se rostlinného materiálu.56 Postihují jedince jakéhokoli pohlaví a v jakémkoli věku a imunosuprese není nutnou podmínkou infekce.56 Klinické formy

Hyalohyfomykóza může být klasifikována jako povrchová, podkožní nebo systémová.57

• Povrchová hyalohyfomykóza. Mezi povrchové infekce patří dermatomykóza a onychomykóza. Jsou časté u venkovských dělníků, rybářů, pacientů s těžkými popáleninami a nedonošených novorozenců.57,58

• Podkožní hyalohyfomykóza. Traumatická inokulace způsobuje abscesy, cysty a nádorovité léze podobné těm, které se vyskytují u mycetomu (obr. 5).56

  

  Obrázek 5.

  Hyalohyfomykózní vřed způsobený Acremonium sp. B, Kultivace (Sabouraudovo dextrózní agarové médium). C, Přímé vyšetření exsudátu (Giemsa, původní zvětšení ×40).

  (0.17MB).