REKLAMACE PRO POUŽÍVÁNÍ NEIMUNOGENNÍCH INZULÍNŮ V TĚHOTENSTVÍ-
Glukóza z matky volně prochází placentou. Mateřský inzulín placentou neprochází, pokud není vázán na protilátku IgG, která jej placentou přenáší, nebo pokud není inzulín placentou vytlačen vysokou perfuzí (6,7). Předpokládá se, že diabetická fetopatie je důsledkem fetální hyperinzulinémie (1-9). Naše léčba tedy musí být navržena tak, aby normalizovala koncentraci glukózy v krvi matky bez použití exogenních inzulinů, které procházejí placentou.
Placentární přenos inzulinu v komplexu s imunoglobulinem byl rovněž spojen s makrosomií plodu u matek s téměř normální kontrolou glykémie během těhotenství. Menon a kol (8) uvedli, že inzulin vázaný na protilátky přenesený na plod byl úměrný koncentraci inzulinu vázaného na protilátky naměřené u matky. Množství inzulinu vázaného na protilátky přenesené na plod také přímo korelovalo s makrosomií u dítěte a bylo nezávislé na hladině glukózy v krvi matky. Naproti tomu Jovanovic et al. (9) zjistili, že s nižší hmotností plodu koreluje pouze lepší kontrola glykémie, o níž svědčí nižší postprandiální exkurze glukózy, ale nikoli nižší hladina protilátek proti inzulinu. Ukázali, že protilátky proti exogennímu inzulinu nemají vliv na porodní hmotnost dítěte.
Insulin lispro je komerčně dostupný již 10 let. Inzulin lispro, analog lidského inzulinu, má vrchol účinku inzulinu dosažený do 1 h po injekci, a tím významně zlepšuje postprandiální hladinu glukózy (10). Vzhledem k tomu, že při léčbě těhotných diabetiček je prvořadá normoglykémie, jeví se použití inzulinových analogů v péči o tyto ženy jako přínosné, pokud lze doložit bezpečnostní profil.
Lidské a vysoce purifikované inzuliny jsou výrazně méně imunogenní než smíšené hovězí a vepřové inzuliny (11,12). Uvádí se, že při léčbě lidským inzulinem se dosahuje lepších výsledků těhotenství a kojení ve srovnání s používáním vysoce purifikovaných zvířecích inzulinů (9). V roce 1999 byla podána první zpráva o bezpečnosti a účinnosti inzulínového analogu lispro (který má aminokyselinovou sekvenci v β-řetězci v poloze B28 a B29 obrácenou) a ukázalo se, že je při normalizaci hladiny glukózy v krvi u těhotných diabetiček účinnější než běžný lidský inzulín (13). Tento inzulin rychle snižoval postprandiální hladinu glukózy, čímž snižoval hladinu A1C, s menším počtem hypoglykemických epizod a bez zvýšení hladiny protilátek proti inzulinu.
V randomizované otevřené klinické studii s paralelními skupinami Jovanovic et al. (13) studovali metabolické a imunologické účinky inzulinu lispro a běžného lidského inzulinu v kombinaci s bazálním inzulinem u gestačního diabetes mellitus (GDM) a zjistili, že během testu s jídlem byly plochy pod křivkou pro glukózu, inzulin a C-peptid významně nižší ve skupině lispro. Průměrné hodnoty postprandiální glukózy nalačno a A1C byly u obou skupin podobné. Skupina lispro měla méně hypoglykemických epizod. Obě skupiny měly podobné novorozenecké výsledky. Inzulin lispro nebyl detekovatelný v pupečníkové krvi, když pacientky dostávaly kontinuální intravenózní infuze lispro a dextrózy intrapartálně k posouzení placentárního přenosu. V in vitro perfuzní studii s použitím lidské placenty však bylo zjištěno, že inzulin lispro prochází placentou ve vyšších než běžných terapeutických koncentracích, přičemž koncentrace lispro v perfuzátu plodu dosahovala až 59 % koncentrace matky (7). Mechanismus, jakým se placenta vypořádává s terapeutickými koncentracemi lispro, si vyžaduje další studium.
Bezpečnost a účinnost inzulinu lispro potvrdili i další (14-18). V rozsáhlé klinické studii mezi 213 pacientkami, které měly GDM (14) a dostávaly inzulinovou terapii (běžný inzulin, n = 138; lispro, n = 75), nebyly při použití lispro zjištěny žádné významné rozdíly ve výsledcích u matky nebo plodu a žádný nárůst nežádoucích účinků, ale hodnoty A1C před porodem byly nižší a spokojenost pacientek byla vyšší u inzulinu lispro (P < 0.05).
Tyto studie podporují doporučení, že ženy s GDM, které nejsou optimálně zvládány dietou a cvičením, potřebují léčbu inzulinem. Inzulin lispro způsobuje méně hypoglykemických příhod než běžný humánní inzulin a tlumí postprandiální odpověď více než běžný humánní inzulin. Navíc hladiny protilátek u inzulínu lispro nejsou zvýšené oproti hladinám pozorovaným u běžného lidského inzulínu. Inzulín lispro, s výjimkou vysokých dávek inzulínu lispro používaných při placentárních inzulínových studiích (7), nepřechází přes placentu k plodu, a proto může být považován za možnost léčby u pacientek s GDM.
Použití inzulínu lispro při pregestačním diabetu je nyní lépe zdokumentováno jako bezpečné u diabetiček 1. typu. Diamond a Kormas (18) poprvé zpochybnili bezpečnost používání inzulinu lispro během těhotenství v dopise pro The New England Journal of Medicine v roce 1997. Informovali o dvou pacientkách, které používaly inzulin lispro během těhotenství a porodu. Jedno z těchto těhotenství bylo ukončeno ve 20. týdnu těhotenství a z druhého těhotenství se po elektivním porodu císařským řezem narodilo zdánlivě zdravé dítě, které však následně po 3 týdnech nečekaně zemřelo. U obou novorozenců byly zjištěny vrozené vady, což autory vedlo k otázce, zda inzulin lispro nemůže mít teritogenní účinky na plod, a v takovém případě by se neměl v těhotenství používat. Zpráva vyvolává obavy z používání inzulinu lispro během těhotenství, nicméně neposkytuje přesvědčivý důkaz, že inzulin lispro je zodpovědný za malformace výše zmíněných kojenců. Ve skutečnosti existuje dostatek důvodů pochybovat o tom, že inzulin lispro je na vině ve výše popsaných případech, protože tyto ojedinělé případy nebyly součástí studie a nebyla zde žádná kontrolní skupina. Proto by tato zjištění měla být podnětem ke klinickým studiím testujícím bezpečnost inzulinu lispro během těhotenství, nikoliv důkazem toho, že je nebezpečný. Během prvních klinických studií testujících inzulin lispro byly těhotné ženy vyloučeny. Některé účastnice však během zkoušek nečekaně otěhotněly a těmto matkám, které užívaly inzulin lispro, se narodilo 19 dětí. Z těchto porodů mělo jedno dítě dysplastickou pravou ledvinu, ale ostatních 18 bylo zdravých (19).
Následně Wyatt et al (20) uvedli, že inzulin lispro je bezpečný pro léčbu žen s diabetem 1. typu. V této retrospektivní analýze 500 těhotenství, ve kterých byly ženy léčeny inzulinem lispro před a během organogeneze, bylo 27 malformovaných dětí (5,4 %). Všech 27 vrozených anomálií se vyskytlo u těch dětí narozených matkám, které měly hladinu A1C >2 SDs nad průměrem normální populace.
Insulin aspart, inzulinový analog, u kterého bylo prokázáno, že vytváří vrcholovou hladinu v krvi po 40 minutách a snižuje postprandiální hladinu glukózy výrazně lépe než lidský inzulin, má pouze 69 % aktivity IGF-I lidského inzulinu. Insulin aspart byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro klinické použití v roce 1999. Farmakokinetické a farmakodynamické studie inzulinu aspart u netěhotných zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 1. a 2. typu ukázaly, že inzulin aspart má rychlejší nástup účinku a nižší postprandiální glykemii než běžný lidský inzulin (21-23). Reprodukční a teratologické studie provedené s inzulinem aspart na potkanech a králících ukázaly, že stejně jako běžný lidský inzulin způsobuje inzulin aspart v dávkách 3 až 200krát vyšších, než jsou typické lidské podkožní dávky, abnormality plodu. Tyto účinky jsou pravděpodobně sekundární v důsledku hypoglykémie matky při vysokých dávkách (24).
V současné době jsou k dispozici velmi omezené výsledky týkající se použití inzulinu aspart během těhotenství. Pettitt a spol. provedli (25) první klinickou studii, která srovnávala krátkodobou účinnost inzulinu aspart, běžného inzulinu nebo žádného inzulinu u pacientek s GDM. Patnácti ženám s GDM byl po podání běžného inzulinu nebo inzulinu aspart ve 3 po sobě následujících dnech (1 den byl výchozím dnem bez léčby) proveden standardní jídelní test. Postprandiální kontrola glykémie (měřená plochou glukózy pod křivkou nad výchozí hodnotou) byla významně zlepšena inzulinem aspart ve srovnání s nepodáním exogenního inzulinu, zatímco pravidelný inzulin nevykazoval významný rozdíl oproti nepodání exogenního inzulinu. Stejní výzkumníci pak sledovali vzorek 27 žen, které byly randomizovány k podávání buď inzulinu aspart, nebo běžného inzulinu pro prandiální léčbu jejich sacharidové intolerance. Obě léčebné skupiny si během studie udržely dobrou celkovou kontrolu glykémie. Inzulin aspart byl účinný při snižování postprandiální koncentrace glukózy oproti výchozí hodnotě. Léčba inzulinem aspart vykazovala významně nižší hodnoty C-peptidu než běžný inzulin, což se projevilo významně větším snížením hodnot C-peptidu při změně od výchozí hodnoty. V této studii nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody. Vazba specifických protilátek na inzulin aspart a běžný inzulin zůstala u obou léčebných skupin po celou dobu studie relativně nízká (<1,5 % vazby specifických protilátek). Ve vzorcích pupečníkové krve odebraných bezprostředně po porodu byly zjištěny zvýšené hladiny inzulínu (buď aspart, nebo lidský běžný inzulín) pouze v případě, že během porodu byly podávány relativně vysoké infuzní dávky inzulínu a glukózy (26). Porodní hmotnosti novorozenců byly v obou skupinách podobné a nebyl zaznamenán žádný případ makrosomie. Tato studie ukazuje, že celková bezpečnost a účinnost inzulinu aspart byla u těhotných žen s GDM srovnatelná s běžným lidským inzulinem. Inzulín aspart byl účinnější než běžný humánní inzulín při zajištění postprandiální kontroly glykémie u žen s GDM.
Hod (27) nedávno představil plán studie velké mezinárodní multicentrické randomizované klinické studie sledující bezpečnost a účinnost inzulínu aspart při léčbě diabetu 1. typu. Tato studie v 17 zemích v 90 centrech randomizovala 330 diabetiček 1. typu k podávání buď běžného lidského inzulínu, nebo inzulínu aspart. Doposud nebyly zaznamenány žádné komplikace spojené s inzulinem u matky nebo plodu a nebyly zjištěny žádné důkazy o tom, že by inzulin aspart byl teratogenní
.