Losartan je syntetický perorální antagonista receptoru angiotenzinu-II (typ AT1). Angiotenzin II, silný vazokonstriktor, je primárním aktivním hormonem systému renin/angiotenzin a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II se váže na receptor AT1, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinách, ledvinách a srdci), a vyvolává několik důležitých biologických účinků, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II také stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva. losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní metabolit kyseliny karboxylové E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy. losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály důležité v kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kininázu II), enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nedochází k zesílení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem. při podávání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II na sekreci reninu ke zvýšení plazmatické reninové aktivity (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. I přes toto zvýšení zůstává zachována antihypertenzní aktivita a potlačení plazmatické koncentrace aldosteronu, což svědčí o účinné blokádě receptoru pro angiotenzin II. Po vysazení losartanu klesly hodnoty PRA a angiotenzinu II během tří dnů na výchozí hodnoty. losartan i jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem větší afinitu k AT1-receptoru než k AT2-receptoru. Aktivní metabolit je v poměru k hmotnosti 10 až 40krát aktivnější než losartan.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vedlo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí ke statisticky významnému snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po podání oproti 5 6 hodinám po podání prokázalo snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin; přirozený denní rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu představovalo 70 80 % účinku pozorovaného 5 až 6 hodin po podání dávky.Ukončení podávání losartanu u pacientů s hypertenzí nevedlo k náhlému vzestupu krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku neměl losartan žádné klinicky významné účinky na srdeční frekvenci. losartan je stejně účinný u mužů i žen a u mladších (do 65 let) i starších hypertoniků.
Studie LIFE
Studie Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 9193 hypertoniků ve věku 55 až 80 let s EKG dokumentovanou hypertrofií levé komory. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. V případě potřeby byla k dosažení cílového krevního tlaku přidána další antihypertenziva s výjimkou ACE-inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo beta-blokátorů.Průměrná délka sledování byla 4,8 roku.Primárním cílovým ukazatelem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v obou skupinách významně snížen na podobné hodnoty. Léčba losartanem vedla ke snížení rizika o 13,0 % (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) ve srovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního složeného konečného cíle. To bylo způsobeno především snížením výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25 % oproti atenololu (p=0,001 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Míra výskytu kardiovaskulárních úmrtí a infarktu myokardu se mezi léčenými skupinami významně nelišila.
Rasa
Ve studii LIFE-Study měli pacienti černé pleti léčení losartanem vyšší riziko vzniku primárního kombinovaného koncového ukazatele, tj. kardiovaskulární příhody (např. infarktu myokardu, kardiovaskulární smrti) a zejména cévní mozkové příhody, než pacienti černé pleti léčení atenololem. Proto výsledky pozorované u losartanu ve srovnání s atenololem ve studii LIFE, pokud jde o kardiovaskulární morbiditu/mortalitu, neplatí pro černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory.
Studie RENAAL
Snížení koncových ukazatelů u NIDDM pomocí antagonisty receptoru angiotenzinu II losartanu. Studie RENAAL byla kontrolovaná klinická studie prováděná celosvětově u 1513 pacientů s diabetem 2. typu s proteinurií, s hypertenzí nebo bez ní. Losartanem bylo léčeno 751 pacientů. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinek losartanu draselného nad rámec přínosu snížení krevního tlaku. pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3 3.0 mg/dl byli randomizováni k podávání losartanu v dávce 50 mg jednou denně, v případě potřeby titrovaného tak, aby bylo dosaženo odpovědi na krevní tlak, nebo k podávání placeba na pozadí konvenční antihypertenzní léčby s výjimkou inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu II. vyšetřovatelé byli instruováni, aby studijní lék podle potřeby titrovali na 100 mg denně; 72 % pacientů užívalo po většinu času dávku 100 mg denně. Další antihypertenziva (diuretika, antagonisté kalcia, blokátory alfa- a beta-receptorů a také centrálně působící antihypertenziva) byla povolena jako doplňková léčba podle potřeby v obou skupinách. Pacienti byli sledováni po dobu až 4,6 roku (průměrně 3,4 roku). Primárním koncovým ukazatelem studie byl složený koncový ukazatel zdvojnásobení sérového kreatininu v konečném stadiu selhání ledvin (nutnost dialýzy nebo transplantace) nebo úmrtí. výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla ke snížení rizika o 16,1 % (p = 0,022) v počtu pacientů, kteří dosáhli primárního složeného koncového ukazatele. U následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního koncového ukazatele výsledky prokázaly významné snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3 % snížení rizika zdvojnásobení sérového kreatininu (p = 0,006); 28,6 % snížení rizika konečného stadia selhání ledvin (p = 0,006).002); 19,9 % snížení rizika pro konečné stadium selhání ledvin nebo úmrtí (p = 0,009); 21,0 % snížení rizika pro zdvojnásobení sérového kreatininu nebo konečné stadium selhání ledvin (p = 0,01). mortalita ze všech příčin se mezi oběma léčenými skupinami významně nelišila. V této studii byl losartan obecně dobře snášen, o čemž svědčí míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, která byla srovnatelná se skupinou užívající placebo.
Studie HEAAL
Studie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) byla kontrolovaná klinická studie prováděná celosvětově u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třída II-IV), kteří netolerovali léčbu inhibitory ACE. Pacienti byli randomizováni k podávání losartanu 50 mg jednou denně nebo losartanu 150 mg na pozadí konvenční léčby s výjimkou inhibitorů ACE. pacienti byli sledováni po dobu více než 4 let (medián 4,7 roku). Primárním koncovým ukazatelem studie byl složený koncový ukazatel úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. výsledky ukázaly, že léčba losartanem 150 mg (828 příhod) ve srovnání s losartanem 50 mg (889 příhod) vedla k 10,1% snížení rizika (p=0,027 95% interval spolehlivosti 0,82-0,99) v počtu pacientů, kteří dosáhli primárního složeného koncového ukazatele. To bylo způsobeno především snížením výskytu hospitalizací pro srdeční selhání. Léčba 150 mg losartanu snížila riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 13,5 % oproti 50 mg losartanu (p=0,025 95% interval spolehlivosti 0,76-0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčebnými skupinami významně nelišila. Porucha funkce ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější ve skupině 150 mg než ve skupině 50 mg, ale tyto nežádoucí účinky nevedly k významně častějšímu přerušení léčby ve skupině 150 mg.
Studie ELITE I a ELITE II
Ve studii ELITE prováděné po dobu 48 týdnů u 722 pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými kaptoprilem, pokud jde o primární cílový ukazatel dlouhodobé změny funkce ledvin. Pozorování ze studie ELITE I, že losartan ve srovnání s kaptoprilem snižuje riziko úmrtí, nebylo potvrzeno v následné studii ELITE II, která je popsána v následujícím textu: Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a poté na 50 mg jednou denně) porovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým ukazatelem této prospektivní studie byla mortalita ze všech příčin. v této studii bylo 3152 pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) sledováno po dobu téměř dvou let (medián: 1,5 roku) s cílem zjistit, zda je losartan lepší než kaptopril při snižování mortality ze všech příčin. Primární cílový ukazatel neprokázal žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem ve snížení mortality ze všech příčin. v obou komparátorem kontrolovaných (nikoli placebem kontrolovaných) klinických studiích na pacientech se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než snášenlivost kaptoprilu, měřeno na základě významně nižšího počtu přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků a významně nižší frekvence kašle. ve studii ELITE II byla pozorována zvýšená mortalita v malé podskupině (22 % všech pacientů se srdečním selháním), která na počátku léčby užívala beta-blokátory.
Pediatrická populace
Pediatrická hypertenze
Antihypertenzní účinek draselného losartanu byl zjištěn v klinické studii zahrnující 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let s tělesnou hmotností > 20 kg a rychlostí glomerulární filtrace > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali buď 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci třítýdenního podávání losartanu jednou denně došlo ke snížení krevního tlaku v korytu v závislosti na dávce. celkově byla zaznamenána odpověď na dávku. Závislost mezi dávkou a odpovědí se stala velmi zřejmou ve skupině s nízkou dávkou ve srovnání se skupinou se střední dávkou (období I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale byla oslabena při srovnání skupiny se střední dávkou a skupiny s vysokou dávkou (období I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Zdá se, že nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, odpovídající průměrné denní dávce 0,07 mg/ kg, neposkytovaly konzistentní antihypertenzní účinnost. Tyto výsledky byly potvrzeny během období II studie, kdy byli pacienti po třech týdnech léčby randomizováni k pokračování léčby losartanem nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku ve srovnání s placebem byl největší ve skupině se střední dávkou (6,70 mmHg střední dávka vs. 5,38 mmHg vysoká dávka). Zvýšení koryta diastolického krevního tlaku bylo stejné u pacientů, kteří dostávali placebo, i u pacientů, kteří pokračovali v léčbě losartanem v nejnižší dávce v každé skupině, což opět naznačuje, že nejnižší dávka v každé skupině neměla významný antihypertenzní účinek. dlouhodobé účinky losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost antihypertenzní léčby losartanem v dětském věku na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality rovněž nebyla stanovena. u hypertenzních (N=60) a normotenzních (N=246) dětí s proteinurií byl hodnocen účinek losartanu na proteinurii ve 12týdenní placebem a aktivně kontrolované (amlodipin) klinické studii. Proteinurie byla definována jako poměr bílkovin v moči ke kreatininu ≥ 0,3. Pacienti s hypertenzí (ve věku 6 až 18 let) byli randomizováni k podávání losartanu (n=30) nebo amlodipinu (n=30). Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni k užívání losartanu (n=122) nebo placeba (n=124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do maximální dávky 100 mg denně). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (až do maximální dávky 5 mg denně). Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů dostávajících losartan ke statisticky významnému snížení proteinurie oproti výchozímu stavu o 36 % oproti 1% zvýšení ve skupině placebo/amlodipin (p ≤ 0,001). U pacientů s hypertenzí užívajících losartan došlo ke snížení proteinurie oproti výchozí hodnotě o -41,5 % (95% CI -29,9;-51,1) oproti +2,4 % (95% CI -22,2;14,1) ve skupině s amlodipinem. Pokles systolického i diastolického krevního tlaku byl větší ve skupině s losartanem (-5,5/-3,8 mmHg) oproti skupině s amlodipinem (-0,1/+0,8 mmHg). U normotenzních dětí byl pozorován malý pokles krevního tlaku ve skupině s losartanem (-3,7/-3,4 mmHg) ve srovnání s placebem. Nebyla zaznamenána žádná významná korelace mezi poklesem proteinurie a krevním tlakem, je však možné, že pokles krevního tlaku byl částečně zodpovědný za pokles proteinurie ve skupině léčené losartanem. Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly studovány po dobu až 3 let v otevřené fázi prodloužení bezpečnosti téže studie, do které byli pozváni všichni pacienti, kteří dokončili 12týdenní základní studii. Celkem 268 pacientů vstoupilo do otevřené prodlužovací fáze a bylo znovu randomizováno na losartan (N=134) nebo enalapril (N=134) a 109 pacientů mělo ≥ 3 roky sledování (předem specifikovaný bod ukončení >100 pacientů, kteří dokončili 3 roky sledování v období prodloužení). Rozsah dávek losartanu a enalaprilu podávaných podle uvážení zkoušejícího byl 0,30 až 4,42 mg/kg/den, resp. 0,02 až 1,13 mg/kg/den. Maximální denní dávky 50 mg pro <50 kg tělesné hmotnosti a 100 mg>50 kg nebyly u většiny pacientů během prodlužovací fáze studie překročeny. v souhrnu výsledky bezpečnostního prodloužení ukazují, že losartan byl dobře tolerován a vedl k trvalému poklesu proteinurie bez znatelné změny rychlosti glomerulární filtrace (GFR) po dobu 3 let. U normotenzních pacientů (n=205) měl enalapril ve srovnání s losartanem numericky vyšší účinek na proteinurii (-33,0 % (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6 % (95%CI -34,9; 6,8)) a na GFR ( 9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2). U pacientů s hypertenzí (n=49) měl losartan numericky větší vliv na proteinurii (-44,5 % (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5 % (95%CI -62,5; -2,2)) a GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Dvojitá blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dvě velké randomizované, kontrolované studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) zkoumaly použití kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo s diabetem mellitem 2. typu doprovázeným známkami poškození koncových orgánů. VA NEPHRON-D byla studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, zatímco bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze ve srovnání s monoterapií. Vzhledem k podobným farmakodynamickým vlastnostem jsou tyto výsledky relevantní i pro ostatní ACE-inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II. aCE-inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II by proto neměly být u pacientů s diabetickou nefropatií používány současně.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla studie, jejímž cílem bylo ověřit přínos přidání aliskirenu ke standardní léčbě ACE-inhibitorem nebo blokátorem receptorů angiotenzinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků. Kardiovaskulární úmrtí i cévní mozková příhoda byly početně častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody, které byly předmětem zájmu (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce), byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem.