Rakovina je způsobena mutacemi v naší DNA, které umožňují nekontrolovatelný růst buněk – a nakonec i napadení okolních tkání. Melanom je specifický typ rakoviny, který vzniká v buňkách obsahujících pigment, známých jako melanocyty, které se nacházejí především v kůži, ale také na místech, jako je oko a na sliznicích.
Ačkoli většina genových mutací je neškodná, jiné nejsou a mohou podnítit vznik rakoviny. Stejně jako při pečení dortu, pokud použijete špatné ingredience nebo špatné množství – váš dort se nemusí vydařit. Geny jsou receptem, podle kterého naše buňky vytvářejí bílkoviny. Jakákoli mutace – nebo chybný recept – může dát našim buňkám pokyn, aby vytvořily nevhodné množství (buď příliš málo, nebo příliš mnoho), což může mít dramatický vliv na způsob dělení a růstu buněk. Mutace mohou také změnit bílkovinu takovým způsobem, že přestane fungovat vůbec nebo funguje příliš mnoho, jako by neměla vypínač.
Rakovina vzniká, když geny v našich buňkách zmutují způsobem, který ovlivňuje růst nebo dělení. Vědci tyto geny nazývají „tumor supresorové geny“, protože chrání buňky před vznikem rakoviny. Někdy se rakovina vyvine, když poškozená buňka odmítne zemřít procesem zvaným apoptóza, který jí umožní, aby byla v těle recyklována a obnovena. Geny, které tento proces řídí, vědci nazývají „onkogeny“, protože přeměňují buňku na rakovinnou.
Mutace způsobuje mnoho věcí, například tabák, alkohol, znečištění nebo v případě melanomu ultrafialové (UV) záření. Odhaduje se, že 90 % melanomů lze ve skutečnosti přímo připsat UV záření ze slunce nebo z opalovacích přístrojů ve vnitřních prostorách. UV záření doslova mutuje geny v našich buňkách – a nakonec způsobuje rakovinu. Proto jsou tak důležitá preventivní opatření, jako je vyhledávání stínu, každodenní používání opalovacích krémů a nošení oblečení s UPF faktorem, která vás před sluncem ochrání!
Mutace mohou způsobovat rakovinu a mohou být klíčem k její léčbě
Díky pokroku ve výzkumu se ukazuje, že stejné mutace, které způsobují rakovinu, jsou užitečné při její léčbě. Precizní medicína, někdy nazývaná personalizovaná medicína, je myšlenka, že léčba rakoviny by měla být zvolena na základě genetického poznání onemocnění konkrétního pacienta.
Targeted therapies were created to take advantage of specific mutations to treat cancer. Říkáme jim „cílené terapie“, protože zasahují do specifických abnormálních proteinů v nádorových buňkách a vypínají je. V případě melanomu, když mluvíme o cílené léčbě, máme obvykle na mysli kombinaci inhibice BRAF + MEK – ale není tomu tak vždy.
Imunoterapie byla u melanomu zavedena jako první, protože je v něm přítomno velké množství mutovaných genů. Vědci se domnívají, že tato vysoká mutační zátěž usnadňuje imunitnímu systému identifikaci rakoviny, pokud dostane správný impuls. Léky a přístupy, které byly poprvé použity u melanomu, jsou nyní schváleny nebo se testují u desítek dalších typů rakoviny.
BRAF/MEK a melanom
Přibližně 50 % kožních melanomů má mutovanou nebo poškozenou kopii proteinu BRAF (vyslovuje se bee-raf). Mutace BRAF způsobuje, že se buňka nekontrolovaně dělí a odolává smrti, což způsobuje rakovinu. Vědci tuto mutaci nazývají „řídící mutace“, protože dává zmutované buňce výhodu přežití oproti ostatním buňkám v těle.
První inhibitor BRAF, vemurafenib (Zelboraf®), byl schválen úřadem FDA v roce 2011. Pro pacienty s mutací BRAF to byl zásadní průlom. Inhibitory BRAF, užívané denně ústy, rychle „rozpouštějí“ nádory. Bohužel u většiny pacientů si melanom vyvine rezistenci a začne znovu růst tím, že obejde BRAF pomocí alternativní cesty (obvykle MEK) – tomu vědci říkají získaná rezistence.
O dva roky později FDA schválila první inhibitor MEK, Trametinib (Mekinist®), a v roce 2014 schválila první kombinovanou léčbu BRAF/MEK, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Klinické studie potvrzují, že kombinace inhibitorů BRAF/MEK dohromady je účinnější než kterýkoli z těchto přístupů samostatně. V současné době získaly schválení FDA také další dvě kombinace Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) v roce 2015 a Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) v roce 2018. Každý z nich sice působí na stejné dráhy (BRAF a MEK) a má podobnou účinnost, ale každý z nich má také odlišný profil nežádoucích účinků.
Další mutace a melanom
Přibližně 70 % všech melanomů má mutované kopie proteinů BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1) nebo NRAS. Obecně se tyto mutace vzájemně vylučují, což znamená, že u každého pacienta se setkáte pouze s jednou mutací. Konkrétní mutace nalezená u melanomu se obvykle liší podle podtypu melanomu:
- U kožního melanomu neboli melanomu kůže má přibližně:
- 50 % mutovaný BRAF,
- 20 % mutovaný NRAS a
- 5 % mutovaný protein KIT.
- U akrálního melanomu má přibližně:
- 20 % mutované proteiny KIT
- U uveálního melanomu neboli melanomu oka má přibližně:
- 80 % mutované proteiny GNAQ nebo GNA11.
- U slizničního melanomu neboli melanomu v tělesných sliznicích má přibližně:
- 20 % mutované proteiny KIT
Přestože úřad FDA schválil u melanomu pouze cílenou terapii specifickou pro BRAF/MEK, ostatní mutace mohou být „akční“ pomocí léků schválených pro jiné typy rakoviny nebo léků, které jsou stále ve fázi klinických studií. Například melanom s mutací KIT lze u některých pacientů úspěšně léčit pomocí léků původně určených pro leukémii. Mutace jsou považovány za „akční“, pokud existují léky určené speciálně pro jejich léčbu. Také – vzhledem k neuvěřitelnému tempu výzkumu – mutace (nebo cíle), které dnes nejsou akční, se jimi mohou stát v budoucnu.
Mějte na paměti, že máte mnoho možností léčby a to, že máte v melanomu akční mutaci – nemusí nutně znamenat, že cílená léčba je pro vás vhodná. Promluvte si se svým lékařem o všech možnostech léčby, včetně klinických studií.
Komplexní biomarkerové testování, známé také jako genetické/genomické testování vašeho nádoru, je jediným způsobem, jak zjistit, které mutace se ve vašem nádoru nacházejí a zda pro vás může být cílená léčba jednou z možností.
Vysoké mutační zatížení předpovídá úspěch imunoterapie
Ačkoli není jediným ukazatelem odpovědi na imunoterapii, několik studií prokázalo silnou souvislost mezi počtem mutací přítomných v nádoru melanomu a odpovědí na imunoterapii a celkovým přežitím. 1, 2 Souvislost mezi tím, co vědci nazývají Tumor Mutational Burden (TMB), a odpovědí na imunoterapii je tak silná, že se u některých nádorů používá jako prediktivní biomarker (což znamená, že čím vyšší je mutační zátěž, tím lepší účinnost imunoterapie se očekává). Navzdory tomu někteří pacienti s nízkou mutační zátěží nádoru na imunoterapii stále odpovídají, zatímco někteří pacienti s vysokou zátěží mutací nikoli. Je zapotřebí dalšího výzkumu s cílem objevit další prediktivní biomarkery, které by určily, kteří pacienti budou s největší pravděpodobností reagovat na imunoterapii.