N-terminální-pro-mozek natriuretický peptid předpovídá výsledky po propuštění z nemocnice u pacientů se srdečním selháním

Srdeční selhání (SS) je invalidizující onemocnění s vysokými náklady.1,2 Velká zátěž SS je spojena s nemocniční péčí. Prognóza po propuštění z nemocnice je špatná, s vysokou mírou opětovných přijetí a úmrtností.3-5 Obecně se traduje, že pacienti se propouštějí podle zlepšení příznaků. Některé studie se snažily identifikovat pacienty s vyšším rizikem úmrtí a/nebo opětovného přijetí, kteří by mohli mít prospěch z intenzivnější léčby.6

Natriuretický peptid typu B (BNP) je hormon převážně komorového původu, produkovaný a uvolňovaný v reakci na zvýšení napětí komorové stěny. BNP, karboxyterminální část preprohormonu, je vylučován do periferní krve v ekvimolárním poměru k amino-terminální části preprohormonu (NT-proBNP).7 Diagnostická hodnota BNP a NT-proBNP je u pacientů s podezřením na FS dobře známa.8-13 Protože hladiny BNP a NT-proBNP lze ovlivnit terapií, klesají v úzké korelaci s klesajícím tlakem v zaklínění a korelují s funkční kapacitou, předpokládali jsme, že hladiny NT-proBNP by mohly být užitečné při hodnocení odpovědi na terapii a stanovení bezpečného termínu propuštění.

Cílem této studie bylo zhodnotit hodnotu NT-proBNP v předpovědi úmrtí nebo opětovného přijetí do nemocnice do 6 měsíců od propuštění u pacientů přijatých s dekompenzovaným KV.

Metody

Studovali jsme všechny pacienty přijaté od října 2002 do března 2003 na naše interní oddělení z důvodu dekompenzovaného KV. Dekompenzovaná KV byla definována jako exacerbace symptomů u pacientů se zhoršením alespoň o 1 třídu NYHA. Diagnóza HF byla založena na kritériích Evropské kardiologické společnosti nebo u pacientů bez echokardiografického hodnocení na Framinghamských kritériích. Pacienti s akutním koronárním syndromem byli vyloučeni.

Vzorky krve byly odebrány během 24 hodin po přijetí a před propuštěním do zkumavek obsahujících EDTA. NT-proBNP byl měřen pomocí chemiluminiscenční imunoanalytické soupravy (Roche Diagnostics) na analyzátoru Elecsys 2010 (rozsah měření 5 až 35 000 pg/ml. Variační koeficient uvnitř testu je 0,9 % při průměrné hodnotě 474 pg/ml, 1,1 % při průměrné hodnotě 8005 pg/ml a 0,9 % při průměrné hodnotě 13 682 pg/ml. Normální rozmezí je <125 pg/ml u osob ve věku <75 let a <450 pg/ml u starších osob. Při analýze změny NT-proBNP během hospitalizace byli pacienti rozděleni do 3 skupin: (1) ti, u nichž se hladina NT-proBNP při léčbě snížila (NT-proBNP poklesl nejméně o 30 % výchozí hodnoty; n=82), (2) ti, u nichž nedošlo k významným změnám hladiny NT-proBNP (NT-proBNP se nezměnil o >30 % výchozí hodnoty; n=49), a (3) ti, u nichž se hladina NT-proBNP zvýšila (NT-proBNP se zvýšil nejméně o 30 % výchozí hodnoty; n=25).

Přítomnost objemového přetížení byla hodnocena při přijetí a propuštění. Pacienti byli považováni za objemově přetížené v případě přítomnosti plicních chrůpků, žilní jugulární distenze nebo periferních otoků.

Kreatinin a sodík byly měřeny při přijetí a před propuštěním. Biochemické analýzy byly provedeny v nemocniční laboratoři standardními metodami.

Pacienti byli standardně léčeni diuretiky (furosemid se spironolaktonem nebo bez něj), inhibitory ACE a β-blokátory podle doporučení ošetřujících lékařů. Lékaři byli ohledně hladin NT-proBNP zaslepeni.

Pacienti byli sledováni po dobu 6 měsíců. Primárním koncovým bodem bylo úmrtí nebo opětovná hospitalizace. Jako sekundární koncový bod byla předem definována mortalita ze všech příčin. Sledování probíhalo formou telefonického kontaktu s pacienty nebo příbuznými ze strany zkoušejícího zaslepeného vůči hladinám NT-proBNP. Výskyt a příčina readmisí nebo úmrtí byly potvrzeny nahlédnutím do klinických záznamů a úmrtních listů.

Statistická analýza

Údaje jsme analyzovali pomocí programu SPSS. Změny spojitých proměnných byly porovnány pomocí Wilcoxonova testu. Test χ2 byl použit k porovnání podílů mezi 3 skupinami definovanými podle vzorce odpovědi systému natriuretických peptidů. Rozdíly ve spojitých proměnných mezi těmito 3 skupinami pacientů byly testovány pomocí ANOVA. Křivky přežití byly odhadnuty podle Kaplanovy-Meierovy metody a porovnány pomocí log-rank testu. Souvislost nezávislých proměnných s dobou do dosažení výsledku byla hodnocena pomocí Coxovy regrese a je vyjádřena jako poměr rizik (HR) a 95% CI. Pokud není uvedeno jinak, jsou výsledky prezentovány jako průměr±SD pro číselné proměnné a jako počet (procento) pro kategorické proměnné. Byla použita 5% hladina významnosti.

Studii schválila místní etická komise. Pacienti poskytli informovaný souhlas.

Výsledky

V průběhu studie bylo 182 pacientů hospitalizováno z důvodu dekompenzace KV. Z nich 26 (14,3 %) v nemocnici zemřelo. Výsledky se týkají zbývajících 156 pacientů. Z nich 129 bylo diagnostikováno podle kritérií Evropské kardiologické společnosti a 27 splňovalo Framinghamská kritéria pro diagnózu HF. V tabulce 1 jsou popsány základní charakteristiky pacientů. Plazmatické hladiny NT-proBNP se během hospitalizace významně snížily (P<0,001). V tabulce 2 je uveden vztah mezi charakteristikami pacientů a proměnnými léčby a vzorci změn NT-proBNP.

Během šestiměsíčního sledování zemřelo 28 pacientů (17,9 %), všichni kromě 1 z kardiovaskulárních příčin. Padesát osm pacientů (37,2 %) bylo v tomto období opětovně přijato, přičemž u 43 z nich bylo opětovné přijetí způsobeno dekompenzací KV. Kombinovaný koncový bod úmrtí nebo opětovného přijetí byl pozorován u 67 pacientů (42,9 %). Jako závislá proměnná v analýze přežití byla použita doba do první příhody.

Jednorozměrná Coxova regresní analýza pro identifikaci prediktorů nežádoucích příhod po propuštění z indexové hospitalizace je uvedena v tabulce 3. Podíl pacientů, u nichž došlo ke snížení hladiny NT-proBNP, byl vyšší u pacientů propuštěných ve třídě NYHA I nebo II než u pacientů ve třídě III nebo IV; podobně byl tento podíl větší u pacientů propuštěných bez známek objemového přetížení, i když tyto asociace nedosáhly statistické významnosti. Mezi pacienty propuštěnými ve třídě NYHA I nebo II stále existovala silná a významná asociace mezi vzorcem změny NT-proBNP a dobou do opětovného přijetí nebo úmrtí (HR, 1,93; 95% CI, 1,00 až 3,71 pro změnu <30 %; HR, 6,96, 95% CI, 3,44 až 14,1 pro zvýšení ≥30 % ve srovnání s pacienty s poklesem NT-proBNP alespoň o 30 %). Mezi 64 pacienty propuštěnými bez objemového přetížení byl pozorován pozitivní vztah mezi změnou NT-proBNP a výsledkem (HR, 2,66; 95% CI, 0,77 až 9,18 pro změnu <30 %; HR, 16,04; 95% CI, 9,49 až 52,02 pro zvýšení ≥30 % ve srovnání s těmi s poklesem NT-proBNP alespoň o 30 %).

Hladiny NT-proBNP v plazmě byly měřeny u 25 z 58 pacientů znovu přijatých během sledování. NT-proBNP při readmisi byl u těchto pacientů významně vyšší než NT-proBNP při propuštění z indexové hospitalizace (19 409,6±34 030,6 versus 13 004,7±32 789,7 pg/ml; P<0,001). Na druhé straně NT-proBNP na konci sledování u 27 z 89 pacientů bez příhod byl významně nižší než hodnoty při propuštění (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/ml; P=0,001).

Pětadvacet pacientů mělo během sledování ≥2 hospitalizace. Hladiny NT-proBNP při propuštění byly u těchto pacientů vyšší než u pacientů s pouze 1 hospitalizací během sledování (27 477,3±44 617,2 versus 11 432,7±11 847,9 pg/ml; P=0,05).

Pokud byly hladiny NT-proBNP při přijetí a propuštění dichotomizovány podle mediánu, pouze hladina při propuštění byla významně spojena s dobou do nežádoucí příhody (obrázek 1). Variace hladin NT-proBNP, vyjádřená změnou hladin během hospitalizace, byla nejsilnějším prediktorem úmrtí nebo opětovného přijetí. Na obrázku 2 je uvedena Kaplan-Meierova kumulativní křivka přežití bez hospitalizace podle změny NT-proBNP.

Tabulka 4 ukazuje konečný multivariační Coxův regresní model provedený metodou stepwise počínaje všemi proměnnými, které byly v univariační analýze významně spojeny s vyšším rizikem úmrtí nebo opětovného přijetí.

Při analýze úmrtí jako jediného koncového bodu byly výsledky velmi podobné, s výjimkou toho, že věk a fibrilace síní byly významnými prediktory úmrtí v univariantní analýze. Multivariační model pro vysvětlení úmrtí je uveden v tabulce 4.

Diskuse

Tyto výsledky silně naznačují, že změny hladin NT-proBNP během hospitalizace a hladiny NT-proBNP před propuštěním jsou prediktory opětovné hospitalizace a úmrtí do 6 měsíců od propuštění hospitalizovaných pacientů se srdečním selháním. Měření NT-proBNP je tedy potenciálně užitečné jako pomoc klinickým lékařům při rozhodování o propuštění pacientů s HF.

O propuštění pacientů s dekompenzovanou HF rozhoduje dosažení terapeutické úpravy a především subjektivní hodnocení (symptomy) a příznaky. To má za následek, že počet opětovných přijetí se po 6 měsících pohybuje mezi 20 a 50 %.1-3,6 Je nutný přístup ke snížení tohoto vysokého počtu opětovných přijetí a souvisejících nákladů.

Prognostická hodnota BNP a NT-proBNP u HF a u akutních koronárních syndromů je dobře známa.10,14-17 My i další autoři uvádíme, že vysoké hladiny BNP souvisejí s 1- a 6měsíční rehospitalizací a mortalitou u pacientů s dekompenzovaným KV.18-20 V těchto studiích byly hladiny BNP před propuštěním a směr změn BNP silně spojeny s výsledky. V naší studii byla prognóza pacientů s významným poklesem hladiny NT-proBNP (>30 % výchozí hodnoty) významně lepší než u pacientů bez významné změny nebo s nárůstem hladiny NT-proBNP, což naznačuje, že u těchto pacientů došlo během hospitalizace skutečně ke zlepšení. Identifikace pacientů s úspěšnou hospitalizací (pacientů s nízkým rizikem) může být genezí pro vypracování pravidel pro strategii propouštění z nemocnice. V této souvislosti je zvláště důležité, že změna hladin NT-proBNP přidala ke klinickému subjektivnímu dojmu zlepšení prognostickou informaci, jak ukazuje pozitivní souvislost mezi vzorcem změny NT-proBNP a dobou do opětovného přijetí nebo úmrtí u pacientů propuštěných v nízké třídě NYHA a bez známek objemového přetížení.

Pacienti vykazující ≥30% zvýšení hladin NT-proBNP v průběhu hospitalizace měli nejnepříznivější prognózu. Tito pacienti byli ve skutečnosti méně agresivně léčeni. Významně méně jich při propuštění dostávalo inhibitory ACE a spironolakton. Tato skutečnost pravděpodobně odráží neschopnost této těžce nemocné podskupiny tolerovat zavedení těchto léků. Multivariační analýza však ukázala, že neschopnost tolerovat inhibitory ACE nebo spironolakton neměla nezávislou prognostickou hodnotu, pravděpodobně kvůli malé velikosti této podskupiny.

Tyto výsledky poskytují důkaz, že změny neurohumorální aktivace jsou spojeny s úměrnými změnami mortality a morbidity. V našem souboru měli pacienti s deaktivací natriuretického systému lepší výsledky než ti, kteří si aktivaci systému zachovali. Naše údaje naznačují, že NT-proBNP by mohl být vodítkem účinnosti léčby, protože neurohormonální hladiny se zvyšují s progresí KV a korelují s výskytem nepříznivých výsledků. Mechanismem trvalé aktivace systému natriuretických peptidů jsme se v naší studii nezabývali. Předchozí údaje však naznačují, že u těžké HF dochází k útlumu natriuretické odpovědi na endogenní a exogenní natriuretické peptidy10. Je třeba prozkoumat, zda by intervence zaměřené na zlepšení účinnosti natriuretického systému byly účinné a zda by změnily prognózu.

Už dříve byla hodnocena užitečnost sériového hodnocení BNP u ambulantních pacientů s HF.21,22 Měření BNP s odstupem 4 měsíců ve studii Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) poskytlo další prognostické informace. Pacienti se zvýšením hladiny BNP >30 % měli téměř dvojnásobnou mortalitu. Pacienti s poklesem hladiny BNP >45 % měli významně nižší mortalitu než pacienti se zvýšením BNP >30 %. Již dříve jsme zjistili, že pacienti s vysokými výchozími a zvyšujícími se hladinami BNP během 8-12 měsíců měli zlověstný výsledek, zatímco pacienti s nízkými výchozími hladinami BNP, které během sledování klesaly, měli vynikající výsledek s 3letou mortalitou <10 %. Naše výsledky rozšiřují tyto údaje z ambulantních pacientů na hospitalizované pacienty se srdečním selháním.

Účelem naší studie nebylo hodnotit vliv léčby v NT-proBNP. Předchozí zprávy ukázaly, že hladinu BNP lze ovlivnit terapií a že klesá v těsném vztahu k poklesu tlaků v zaklínění u pacientů se závažnou HF při invazivním hemodynamickém monitorování.23-26 U ambulantních pacientů je nyní k dispozici značné množství důkazů, které ukazují, že inhibitory ACE, antagonisté receptoru 1 pro angiotenzin II a spironolakton snižují hladinu BNP.21,23-26 Pokles BNP v reakci na β-blokátory je pozorován po 6 až 12 měsících terapie.27 Pilotní studie uvádí, že terapie HF vedená s cílem snížit hladinu NT-proBNP je spojena se zlepšením prognózy ve srovnání s terapií podle klinického stavu.28 Není však jasné, zda všichni pacienti s těžkým HF nutně reagují na terapii snižující BNP.

Naše studie je jednocentrová a její reprodukce v jiných centrech nebo multicentrickými studiemi by svědčila pro její validitu. Tyto výsledky jsou však v souladu s předchozími pozorováními.18-20 Navíc v různých tématech, jako je diferenciální diagnostika pacientů s akutní dušností, byla pozorování z jednotlivých center později potvrzena v multicentrických studiích.12,29 Náš vzorek zahrnoval velmi staré pacienty, >50 % žen a ≈20 % se zachovanou systolickou funkcí, což představuje reálnou populaci hospitalizovaných pacientů se srdečním selháním.

Je známo, že hladiny BNP mohou při léčbě rychle klesat až o 50 % mezi návštěvami u ambulantních pacientů.30 U pacientů s klinickým zlepšením během 6-12měsíčního sledování dochází k 45% poklesu hladin BNP.31 Arbitrárně jsme stanovili 30% variabilitu hladin NT-proBNP jako hranici pro významnou variabilitu, protože délka hospitalizace byla mnohem kratší než doba mezi ambulantními návštěvami a protože biologická variabilita je u stanovení NT-proBNP nižší než u BNP.32 Navíc v předchozí malé studii měli pacienti s nejhorší prognózou 15% pokles hladin NT-proBNP, zatímco pacienti, kteří netrpěli nepříznivým výsledkem, měli pokles >30 %.33 Vzhledem k tomu, že se jednalo o studii v jednom centru, nelze naši mezní hodnotu extrapolovat a k určení nejlepší mezní hodnoty a procentuálních variací, které lze extrapolovat na jakoukoli skupinu hospitalizovaných pacientů se srdečním selháním, je třeba provést další studie.

Naše výsledky jsou v souladu s naší hypotézou a naznačují další možné využití NT-proBNP, který je levným, potenciálně široce dostupným markerem neurohumorální aktivace u HF. Objektivní údaje získané pomocí NT-proBNP by mohly být užitečné při snižování současné arbitrárnosti rozhodnutí o propuštění a při výběru pacientů, kteří potřebují intenzivnější intervenci.

Poznámky

.