Nefazodon-hydrochlorid je fenylpiperazinové antidepresivum s mechanismem účinku, který je odlišný od mechanismů účinku jiných v současnosti dostupných léčiv. Účinně a selektivně blokuje postsynaptické serotoninové (5-hydroxytryptaminové; 5-HT) receptory 5-HT2A a mírně inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu (noradrenalinu). V krátkodobých klinických studiích trvajících 6 nebo 8 týdnů přinesl nefazodon klinické zlepšení, které bylo významně větší než u placeba a podobné zlepšením dosaženým u imipraminu a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) fluoxetinu, paroxetinu a sertralinu. Zdá se, že optimální terapeutická dávka nefazodonu se pohybuje mezi 300 a 600 mg/den. Omezené dlouhodobé údaje naznačují, že nefazodon je účinný v prevenci relapsu deprese u pacientů léčených po dobu až 1 roku. Analýzy souhrnných výsledků klinických studií naznačují, že nefazodon a imipramin přinášejí podobné a významné zlepšení hodnotících škál souvisejících s úzkostí a agitovaností ve srovnání s placebem u pacientů s velkou depresí. Údaje o krátkodobé snášenlivosti ukazují, že nefazodon má nižší výskyt nežádoucích anticholinergních, antihistaminergních a adrenergních účinků než imipramin. Ve srovnání se SSRI způsobuje nefazodon méně aktivačních příznaků, nežádoucích gastrointestinálních účinků (nauzea, průjem, anorexie) a nežádoucích účinků na sexuální funkce, ale je spojen s větším výskytem závratí, sucha v ústech, zácpy, poruch vidění a zmatenosti. Dostupné údaje také naznačují, že nefazodon není spojen s abnormálním přírůstkem hmotnosti, záchvaty, priapismem nebo významným narušením spánku a zdá se být relativně bezpečný při předávkování. Nefazodon inhibuje izoenzym cytochromu P450 3A4, a proto má potenciál interagovat s řadou léků. Další dlouhodobé a srovnávací studie poskytnou přesnější posouzení relativního místa nefazodonu v léčbě velké deprese. Dostupné údaje nicméně naznačují, že nefazodon je u pacientů s velkou depresí hodnotnou léčebnou alternativou k tricyklickým antidepresivům a SSRI.