Když dostanete infekci, váš imunitní systém reaguje přílivem zánětlivých buněk, které se zaměřují na bakterie nebo viry. Tyto imunitní buňky migrují z vaší krve do infikované tkáně, aby uvolnily koktejl prozánětlivých proteinů a pomohly zlikvidovat infekční hrozbu.
Během této zánětlivé reakce se cévní bariéra stává „děravou“. To umožňuje ještě rychlejší příliv dalších imunitních buněk. Po odeznění infekce se reakce ochladí, vstup imunitních buněk postupně slábne a integrita cévní bariéry se obnoví.
Je-li však infekce tak závažná, že přemůže imunitní odpověď, nebo pokud pacient není schopen obnovit cévní bariéru, tekutina se přesune z cév a začne se vlévat do tkáně. Právě tato „děravost“ může způsobit, že se zápal plic změní v syndrom akutní respirační tísně. ARDS podle mého odhadu každoročně postihuje statisíce lidí na celém světě. V USA se ARDS každoročně rozvine přibližně u 190 000 lidí a jeho úmrtnost dosahuje až 40 %. U lidí s ebolou je tato netěsnost také často smrtelná, protože způsobuje těžký pokles krevního tlaku a šok.
Nové terapie, které napravují netěsnost cév u pacientů trpících život ohrožujícími nemocemi, jako je syndrom akutní respirační tísně a infekce virem ebola, mají potenciál zachránit mnoho životů.
Co je ARDS?“
Těžký zápal plic může vést k syndromu akutní respirační tísně (ARDS), což je komplikace, při níž masivní netěsnost cév v plicích vede k nahromadění tekutiny, která pokrývá buňky vyměňující kyslík a oxid uhličitý. Pacienti obvykle potřebují mechanické ventilátory, které vhánějí kyslík do plic, aby přežili.
Pneumonie je jednou z nejčastějších příčin ARDS, ale syndrom může vyvolat jakákoli generalizovaná infekce a zánět, které jsou natolik závažné, že způsobují masivní netěsnost plicních cév.
U lidí s ARDS jsou jiné možnosti léčby než ventilátory a léčba základní infekce omezené. A potlačení imunitního systému k léčbě této netěsnosti může způsobit, že pacienti budou zranitelní vůči infekci.
Nová možnost léčby
Ale co když se zaměříme specificky na netěsnost cév? Náš výzkum identifikoval dráhu citlivou na kyslík v endotelových buňkách, které vystýlají cévy v plicích. Netěsnost nebo těsnost cévní bariéry závisí na přítomnosti spojů mezi těmito buňkami. Tyto spoje potřebují ke správné funkci dva konkrétní proteiny. Jeden z nich se nazývá VE-kadherin a je klíčovým stavebním prvkem těchto spojů. Druhý se nazývá VE-PTP a pomáhá zajistit, aby VE-kadherin zůstal na povrchu buněk, kde může tvořit spoje se sousedními buňkami.
Když jsou endotelové buňky zanícené, tyto spoje se rozpadají a cévy se stávají netěsnými. To podnítí buňky k aktivaci dráhy prostřednictvím faktorů indukovaných hypoxií (HIF), které jsou obvykle mobilizovány v reakci na nízký kyslíkový stres. V srdci se dráhy HIF aktivují při srdečním infarktu nebo dlouhodobém zúžení srdečních cév, aby zlepšily přežití srdečních buněk a iniciovaly růst nových cév.
Zjistili jsme, že určitý druh HIF (nazývaný HIF2α) působí ochranně v buňkách plicních cév. Když byl aktivován, zvyšoval hladiny proteinů, které podporují spoje mezi plicními buňkami, a posiloval cévní bariéru. U mnoha pacientů však tato aktivace nemusí začít dostatečně brzy, aby zabránila ARDS.
Dobrou zprávou je, že tento faktor můžeme aktivovat dříve, než se v plicích nahromadí tekutina a než nastoupí nízká hladina kyslíku. Pomocí léku jsme aktivovali HIF2α za normálních kyslíkových podmínek, čímž jsme „obelstili“ buňky, aby zahájily svou ochrannou reakci při nízkém obsahu kyslíku a stáhly cévní bariéru. Myši léčené lékem aktivujícím HIF2α měly podstatně vyšší míru přežití, když byly vystaveny bakteriálním toxinům nebo bakteriím, které způsobují ARDS.
Podobné léky již byly použity v malých klinických studiích ke zvýšení tvorby červených krvinek u anemických pacientů. To znamená, že aktivace HIF2α je pravděpodobně bezpečná pro použití u lidí a může se skutečně stát životaschopnou strategií při ARDS. Účinnost a bezpečnost léků, které aktivují HIF2α, však musí být ještě testována na lidech s vhodnými kontrolními skupinami s placebem.
Mohlo by to léčit ebolu?
Virus eboly je hemoragický virus a je také známo, že vyvolává rozpad cévních bariér. Ve skutečnosti jsou to právě tyto netěsnosti v cévách, které činí nemoc tak smrtelnou. V důsledku úniku tekutiny a krve z cév do tkáně klesá hladina tekutiny a krve uvnitř cév na kriticky nízkou úroveň, což způsobuje pokles krevního tlaku a nakonec šok. Skupina vědců v Německu nedávno informovala o použití experimentálního léku (peptidu) vyvinutého pro léčbu úniku krve z cév u 38letého lékaře, který se ebolou nakazil v Sieře Leone a byl letecky přepraven do Německa. Výzkumníci získali pro lék výjimku pro použití ze soucitu a pacient se uzdravil.
Jedná se pouze o jednu kazuistiku a není možné zjistit, zda by se pacient zotavil podobně dobře i bez experimentální léčby cévní netěsnosti, ale upozorňuje na potenciální roli léků, které léčí netěsnost cév u pacientů s ebolou.