Abstrakt
Leukoplakie je nejčastější potenciálně maligní léze dutiny ústní a lze ji rozdělit podle klinického vzhledu na homogenní nebo nehomogenní. Nejčastějšími rizikovými faktory vzniku leukoplakie dutiny ústní jsou užívání tabáku a arekových ořechů, a to buď samostatně, nebo v kombinaci, ale některé leukoplakie dutiny ústní jsou idiopatické. Některé leukoplakie vznikají v polích prekancerizovaného ústního epitelu, v nichž mohou být keratinocyty v různých stadiích cytogenetické transformace. Leukoplakie mohou nepředvídatelně regredovat, mohou zůstat stabilní nebo mohou progredovat do karcinomu. Větší riziko karcinomatózní transformace existuje u idiopatických leukoplakií, nehomogenních leukoplakií a leukoplakií postihujících patro úst; ventrolaterální povrch jazyka a retromolárních čelistí a přilehlého měkkého patra (souhrnně nazývané vysoce rizikové lokality), leukoplakie s epiteliální dysplazií vysokého stupně a leukoplakie, u nichž keratinocyty nesou cytogenetické změny spojené s karcinomatózní transformací. Ačkoli se zdá, že existuje určitá souvislost mezi lidským papilomavirem (HPV) a leukoplakií dutiny ústní, existuje jen málo důkazů, které by potvrzovaly kauzální vztah buď mezi infekcí HPV a leukoplakií dutiny ústní, nebo mezi leukoplakickými keratinocyty infikovanými HPV a jejich karcinomatózní transformací.
1. Úvod
Leukoplakie je nejčastější potenciálně maligní léze dutiny ústní . Leukoplakie je termín popisující „bílou lézi ústní sliznice, kterou nelze klinicky ani mikroskopicky charakterizovat jako jinou definovanou chorobnou jednotku ústní dutiny“ . Na semináři Světové zdravotnické organizace (WHO) konaném v roce 2005 bylo doporučeno, aby leukoplakie ústní dutiny byla definována jako „bílý povlak pochybného rizika po vyloučení (jiných) známých onemocnění nebo poruch, které s sebou nenesou zvýšené riziko vzniku rakoviny“ . Ústní leukoplakii je třeba odlišit od jiných převážně bílých keratotických lézí včetně frikční keratózy a stomatitidy nikotinu, které nemají maligní potenciál .
Přibližně 70-90 % ústních leukoplakií souvisí s kouřením a užíváním arekových ořechů, a to buď samostatně, nebo v kombinaci, a existuje přímý vztah mezi četností a délkou kouření cigaret, dýmek nebo doutníků a výskytem ústní leukoplakie . Faktory, které se podílejí na patogenezi idiopatické leukoplakie, nejsou známy.
Je však možné, že infekce ústního epitelu lidským papilomavirem (HPV) a nadměrná konzumace alkoholických nápojů mohou souviset s ústní leukoplakií, ale existuje jen málo důkazů o příčinné souvislosti mezi infekcí HPV nebo alkoholem a ústní leukoplakií .
Uvádí se, že definitivní diagnóza orální leukoplakie musí být stanovena histopatologickým vyloučením jiných keratotických lézí v dutině ústní, které jsou uznávány jako specifické jednotky, a vyloučením jakýchkoli jiných etiologických činitelů než užívání tabáku/arekových ořechů .
Autoři se domnívají, že tato kritéria jsou nerealisticky omezující, neboť ignorují možnou roli HPV, alkoholu, chronického zánětu a chronického frikčního traumatu nízkého stupně v patogenezi orální leukoplakie. S odkazem na výše uvedenou definici WHO z roku 2005 je obtížné pochopit, jak by taková definice mohla získat užitečnou platnost, protože je natolik „výlučná“, že nezanechává žádné racionální vodítko pro každodenní diagnostiku leukoplakie dutiny ústní.
2. Leukoplakie dutiny ústní: Klinické aspekty
Podle klinického vzhledu lze ústní leukoplakii rozdělit na dva hlavní klinické typy: homogenní a nehomogenní. Oba typy se mohou vyskytovat jako izolované léze nebo jako mnohočetné léze. Velikost leukoplakické léze se může pohybovat od několika milimetrů až po několik centimetrů .
Homogenní leukoplakie je rovnoměrně bílý plochý plak s hladkým nebo relativně hladkým povrchem; nehomogenní leukoplakie může být nodulární nebo verukózní, která má zvrásněný nebo zvlněný povrch, nebo může jít o prolínání bílých a červených ploch označované jako erytroleukoplakie .
Klinický vzhled ústní leukoplakie se může v průběhu času měnit. Některé homogenní léze se mohou zvětšit nebo stát nehomogenními, ale většina ústních leukoplakií zůstane stabilní nebo regreduje, zatímco některé málokteré projdou karcinomatózní transformací .
Ústní erytroplakie ze všech prekanceróz ústní dutiny nese největší hrozbu maligní transformace. Má sametově červený vzhled a přibližně 50 % všech případů erytroplakie je již v době diagnózy dlaždicobuněčným karcinomem. Erytroplakická složka orální erytroplakie je totožná s erytroplakií .
Proliferativní verukózní leukoplakie, považovaná buď za klinický podtyp nehomogenní orální leukoplakie, nebo za samostatnou klinickou jednotku, není silně spojena s kouřením, je charakterizována mnohočetnými leukoplakickými lézemi, které postihují rozsáhlé oblasti ústního epitelu, a může progredovat buď do verukózního karcinomu, nebo do spinocelulárního karcinomu . Ve většině případů je proliferativní verukózní leukoplakie rozpoznána až v pozdní fázi svého průběhu, protože v počátečních stadiích je totožná s izolovanou leukoplakií .
3. Epidemiologie leukoplakie dutiny ústní
Údaje z epidemiologických studií o leukoplakii dutiny ústní jsou rozporuplné, pravděpodobně kvůli rozdílům v kritériích výběru případů (šetření v domácnostech, nemocniční šetření, věk, pohlaví, rasa, etnický původ a užívání tabáku) a v metodice (diagnostická kritéria, doba sledování a to, zda leukoplakie byla či nebyla dříve léčena) .
Odhady celosvětové prevalence ústní leukoplakie se pohybují od 0,5 % do 3,46 % a míry karcinomatózní transformace ústní leukoplakie od 0,7 % do 2,9 % . Ústní leukoplakie je častější v Indii, kde osoby kouří a praktikují návyk žvýkání tabáku a arekových ořechů více než jinde .
Ústní leukoplakie je obvykle diagnostikována ve středním věku a její prevalence se s věkem zvyšuje. Přibližně 10 % ústních leukoplakií je idiopatických a větší část ze zbývajících 90 % je spojena s užíváním tabáku/arekového ořechu . Muži jsou postiženi častěji než ženy pravděpodobně v důsledku větší prevalence užívání tabáku u mužů . Lícní sliznice je postižena ve 25 % případů, mandibulární gingiva ve 20 %, jazyk v 10 %, ústní dno v 10 % a na ostatní místa v dutině ústní připadá zbytek .
Literatura o vztahu mezi rasou a leukoplakií dutiny ústní je skoupá. V jihoafrické studii archivovaného histopatologického materiálu pocházelo 86 % ústních leukoplakií od bělochů, 9 % od černochů a 5 % od Asiatů, přestože naprostá většina Jihoafričanů jsou černoši . Tuto skutečnost není snadné vysvětlit. S ohledem na to, že studie byla provedena na histopatologickém materiálu, může být vysvětlením to, že černoši mají tendenci odkládat vyhledání lékařského ošetření, dokud leukoplakie již neprošla karcinomatózní transformací, a tím zkreslují statistiku od leukoplakie , nebo proto, že černoši v Jižní Africe možná kouří méně než běloši.
4. Epitelová dysplazie a leukoplakie dutiny ústní
Uváděná prevalence epitelové dysplazie u leukoplakie dutiny ústní se pohybuje od 5 % do 25 % . Dysplazie je častější u nehomogenní než u homogenní leukoplakie , a je pravděpodobné, že dysplazie je histopatologickým vyjádřením genomických a molekulárních změn v poli keratinocytů .
Přítomnost epiteliální dysplazie je markerem maligního potenciálu ústní leukoplakie a riziko progrese jednotlivé leukoplakické léze do karcinomu se zvyšuje s rostoucím stupněm epiteliální dysplazie .
Některé dysplastické ústní leukoplakie však mohou zůstat stabilní nebo dokonce regredovat, zatímco některé ústní leukoplakie bez epiteliální dysplazie skutečně progredují do karcinomu . V jedné studii 36 % dysplastických ústních leukoplakií progredovalo do dlaždicobuněčného karcinomu, ale podstatná část 16 % ústních leukoplakií bez epiteliální dysplazie v době počáteční biopsie rovněž progredovala do karcinomu . Odhaduje se, že riziko progrese do karcinomu u leukoplakií se středně těžkou a těžkou dysplazií je dvakrát vyšší než u leukoplakií dutiny ústní s prostou epiteliální hyperplazií nebo s mírnou dysplazií .
Léčba dysplastických ústních leukoplakií excizí, laserem nebo kryochirurgickým zákrokem nebo lokální či systémovou chemoterapií neeliminuje ani riziko recidivy či recidivy, ani riziko karcinomatózní transformace . Odhadovaná míra recidivy leukoplakie dutiny ústní může dosahovat až 30 % , přičemž dlaždicobuněčný karcinom vzniká na 12 % míst léčené leukoplakie . Ve studii zkoumající vzorec karcinomatózní transformace orální leukoplakie a orální erytroplakie se 36 % karcinomů vyvinulo na stejném místě, 49 % na sousedních místech a 15 % na místech v dutině ústní vzdálených od již existujících lézí .
Z těchto údajů je zřejmé, že některé případy léčené orální leukoplakie jsou nepředvídatelně předurčeny k recidivě nebo ke karcinomatózní transformaci a že zatím nejsou k dispozici žádné diagnostické metody (klinické, histologické nebo molekulární), které by tyto případy s jistotou identifikovaly .
Epiteliální dysplazie u orální leukoplakie je užitečným markerem rizika karcinomatózní transformace a je důležitým vodítkem pro klinický management . Protože však dysplazie může zůstat po dlouhou dobu stabilní, nelze ji s jistotou použít jako prediktor karcinomatózní transformace . Navíc vzhledem k tomu, že histologický výkon klasifikace epiteliální dysplazie je vysoce subjektivní s nízkou interpersonální a intrapersonální reprodukovatelností , a protože incizní biopsie nemůže být reprezentativní pro celou lézi , je třeba na histopatologickou zprávu o jakémkoli stupni epiteliální dysplazie nebo o nepřítomnosti epiteliální dysplazie pohlížet s opatrností.
5 . Přirozený průběh a maligní potenciál leukoplakie dutiny ústní
Progrese leukoplakie dutiny ústní do karcinomu je nepředvídatelná, ale je relativně vzácná s odhadovaným celkovým rizikem méně než 2 % ročně ; pokud k progresi dojde, může trvat několik měsíců nebo mnoho let . Karcinomatózní transformace ústní leukoplakie není předvídatelně spojena s kouřením tabáku , přičemž frekvence karcinomatózní transformace idiopatické leukoplakie je vyšší než u leukoplakie spojené s tabákem .
V populacích, kde je velmi rozšířené kouření, užívání bezdýmného tabáku, reverzní kouření a užívání arekových ořechů, vzniká většina dlaždicobuněčných karcinomů z již existujících leukoplakií; zatímco v populacích s nižší prevalencí těchto návyků vzniká většina dlaždicobuněčných karcinomů de novo v normálně vypadajícím epitelu . Předpokládá se, že spinocelulární karcinom vzniklý de novo má obvykle agresivnější průběh a méně příznivou prognózu než spinocelulární karcinom vzniklý z preexistující leukoplakie , ale nedávná studie prokázala jen malý rozdíl . Někdy dlaždicobuněčný karcinom vzniká de novo v těsné blízkosti leukoplakií dutiny ústní .
Nehomogenní leukoplakie má větší riziko karcinomatózní transformace (20-25 %) než homogenní leukoplakie (0,6-5 %) . Většina leukoplakií buď zůstane stabilní, nebo regreduje . Pokud se však proliferativní verukózní leukoplakie považuje za samostatnou jednotku, většina takových případů progreduje do karcinomu .
Míra progrese velkých leukoplakií v ústech (>5 mm) a leukoplakií na místech v ústech, o kterých je známo, že jsou nejvíce ohroženy vznikem karcinomu (patro úst, ventrolaterální plocha jazyka a oblast retromolárního čelistního kloubu/měkkého patra), je vyšší než u menších leukoplakií nebo leukoplakií na jiných místech v ústech . Zvýšené riziko karcinomatózní transformace leukoplakie v ústech na rizikových místech není zcela závislé na stupni dysplazie. Závisí také na dosud nedefinovaných vlastnostech lokalizace leukoplakie, protože míra karcinomatózní transformace dysplastických leukoplakií na vysoce rizikových místech je vyšší než míra transformace stejně dysplastických leukoplakií na jiných místech .
Existují důkazy, které jasně naznačují, že některé leukoplakie vznikají z cytogeneticky změněných transformovaných keratinocytů v polích prekancerizovaného ústního epitelu. Keratinocyty ústní leukoplakie vykazují cytogenetické změny včetně změn v tumor supresorovém genu p53, aberací v obsahu jejich DNA a ztráty heterozygozity (LoH) v chromozomálních oblastech kandidátních tumor supresorových genů . LoH v oblasti 3p nebo 9p se často vyskytuje v keratinocytech ústní leukoplakie a je spojena s karcinomatózní transformací těchto lézí . Další cytogenetické změny keratinocytů ve výše uvedeném prekancerózním poli mohou vést k vývoji jednoho nebo několika keratinocytů obsahujících kompletní soubor cytogenetických změn rakovinného fenotypu a k následnému rozvoji dlaždicobuněčného karcinomu .
Některé prekancerózy ústní leukoplakie, u nichž nelze prokázat cytogenetické změny v keratinocytech, však podléhají karcinomatózní transformaci . Patogenetické mechanismy, které způsobují postupnou přeměnu těchto keratinocytů v karcinomatózní buňky, dosud nebyly objasněny. Většina ústních leukoplazií je benigní povahy a zůstane stabilní nebo regreduje . Tyto leukoplakie mají pravděpodobně jinou etiopatogenezi než přednádorové leukoplakie a pravděpodobně nemají cytogenetické charakteristiky přednádorových leukoplakií. Jisté však je, že leukoplakie s maligním potenciálem a leukoplakie bez maligního potenciálu nelze klinicky odlišit .
6. Lidské papilomaviry a leukoplakie dutiny ústní
Lidské papilomaviry (HPV) jsou striktně epiteliotropní a infikují buď kožní, nebo slizniční dlaždicový epitel v závislosti na svém genotypu . Ty, které infikují slizniční epitel, byly rozděleny na vysoce rizikové typy (např. HPV-16, 18, 31, 33 a 35) na základě jejich epidemiologické souvislosti s karcinomem děložního hrdla nebo na nízkorizikové typy (HPV-6, 11, 13 a 32) . Tyto kategorie byly univerzálně přijaty pro použití ve studiích onkogenního významu HPV infekce ve všech anatomických oblastech horního aerodigestivního traktu.
Nízkorizikové genotypy HPV se podílejí na patogenezi benigních proliferativních epiteliálních lézí dutiny ústní, dlaždicobuněčného papilomu, běžné bradavice (verrucous vulgaris), condyloma acuminatum a fokální epiteliální hyperplazie (Heckova choroba); zatímco vysoce rizikové typy jsou spojovány s prekancerózními a rakovinnými epiteliálními lézemi dutiny ústní a orofaryngu .
Extrémní rozdíly v uváděné prevalenci HPV infekce u prekancerózních a rakovinných lézí v dutině ústní se pohybují od 0 % do 100 % . To je způsobeno rozdíly v metodách odběru vzorků a detekce HPV, rozdíly v etnické příslušnosti, geografické poloze a velikosti vzorku zkoumaných subjektů a nevhodným seskupením různých lézí z různých anatomických lokalizací sliznice horního aerodigestivního traktu .
V mnoha studiích zkoumajících souvislost HPV a dlaždicobuněčného karcinomu sliznice horního aerodigestivního traktu byly použity techniky PCR pro detekci HPV DNA, aniž by byla rovněž kvantifikována virová nálož DNA. PCR může detekovat extrémně malé fragmenty DNA, které mohou představovat buď kontaminaci vzorku, nebo biologicky nevýznamnou HPV infekci . Tyto nálezy byly hlášeny, jako by byly patogenně významné.
Ať už se jedná o oprávněné nálezy, nebo jsou výsledkem nedůslednosti a chyb v metodice, v prekancerózních lézích dutiny ústní bylo zjištěno několik genotypů HPV. Bylo zjištěno, že vysoce rizikové genotypy HPV, zejména HPV-16, se nejčastěji vyskytují v ústních leukoplakiích, včetně proliferativní verukózní leukoplakie . Jiné zprávy uvádějí u orálních leukoplakií spíše nízkorizikové než vysoce rizikové genotypy HPV , jiné zase tvrdí, že orální leukoplakie jsou koinfikovány různými genotypy HPV . V metaanalýze údajů z 94 studií o celkem 4580 vzorcích Miller a Johnstone určili, že pravděpodobnost detekce HPV v prekancerózních lézích ústní dutiny je 2 až 3krát vyšší a v orálním dlaždicobuněčném karcinomu 4 až 5krát vyšší než v normální ústní sliznici. Prevalence HPV v normální ústní sliznici, v nedysplastických leukoplaziích, v dysplastických leukoplaziích a v jiných prekancerózních intraepiteliálních novotvarech ústní dutiny a v dlaždicobuněčném karcinomu ústní dutiny je pravděpodobně 10 %, 20,2 %, 26,2 % a 46,5 % .
To naznačuje, že může existovat určitá souvislost mezi infekcí HPV a prekancerózními a rakovinnými lézemi ústní dutiny. Vzhledem k tomu, že onkoproteiny E6 a E7 vysoce rizikových genotypů HPV mají schopnost zprostředkovat karcinomatózní transformaci infikovaných keratinocytů inaktivací buněčných nádorových supresorových drah p53 a Rb , mohou HPV hrát buď onkogenní, nebo koonkogenní roli u některých prekancerózních a rakovinných epiteliálních novotvarů infikovaných HPV.
Zjistilo se totiž, že HPV-16 je kauzálně spojen především s dlaždicobuněčným karcinomem patrových tonzil u podskupiny osob, které jsou mladší, konzumují méně tabáku, více se věnují rizikovému sexuálnímu chování (velký počet celoživotních sexuálních partnerů a praktikují orálně-genitální sex), mají vyšší titry protilátek proti HPV-16 v séru a mají lepší přežití bez onemocnění a celkové přežití než osoby s HPV-cytonegativním dlaždicobuněčným karcinomem orofaryngu . Buňky HPV-cytopozitivního orofaryngeálního karcinomu u těchto subjektů mají odlišný molekulární profil . Buňky dlaždicobuněčného karcinomu kauzálně spojeného s HPV exprimují onkoproteiny E6/E7 . Často vykazují virovou integraci do buněčného genomu s přítomností intaktního genu E6. Vykazují vysokou virovou nálož, sníženou expresi proteinů Rb, funkční nadměrnou expresi p16 INK4A, nemutovaný gen p53 a ztráta heterozygozity (LoH) v chromozomálních lokusech 3p, 9p a 17p je vzácná . Naproti tomu HPV-cytonegativní dlaždicobuněčný karcinom orofaryngu se vyznačuje mutacemi genu p53, častou LoH na 3p, 9p a 17p, sníženou hladinou p16INK4A a normální nebo zvýšenou hladinou proteinů Rb .
Nejnovější metaanalýzy a komplexní studie ukazují malou nebo žádnou příčinnou souvislost mezi HPV a dlaždicobuněčným karcinomem ústní dutiny na rozdíl od silné souvislosti mezi HPV a dlaždicobuněčným karcinomem orofaryngu. HPV-16 cytopozitivní orální dlaždicobuněčný karcinom je charakterizován nízkou virovou náloží, zřídkavou virovou integrací a rakovinné buňky zřídka obsahují aktivní transkripční mRNA E6/E7 . Je však možné, že u HPV-cytopozitivních orálních dlaždicobuněčných karcinomů, které neexprimují mRNA E6/E7, se onkoproteiny E6/E7 mohly dobře podílet na počáteční transformaci nebo měly doplňkovou roli, ale poté postupně ustoupily .
Při použití orofaryngeálního karcinomu jako modelu je příčinná souvislost mezi HPV a kancerizací ústního epitelu pravděpodobná, pokud buňky léze obsahují HPV DNA exprimující E6 a/nebo E7 mRNA , pokud dochází k integraci viru do buněčného genomu a pokud je vysoká virová nálož (>1 kopie na buňku). Na omezený biologický význam viru v procesu transformace lze usuzovat, pokud je počet kopií nízký (<1 kopie na buňku) nebo pokud neexistuje transkripční aktivita mRNA E6 a/nebo E7 . Nicméně ačkoli integrace HPV DNA do buněčného genomu je silným ukazatelem onkogenního potenciálu viru, bylo prokázáno, že k transkripci HPV-16 E6/E7 mRNA dochází u orofaryngeálního karcinomu bez integrace virové DNA, virus je v epizomální formě .
Je dobře známo, že nehomogenní leukoplakie častěji podléhají maligní transformaci než homogenní leukoplakie, přesto se zdá, že HPV se častěji vyskytuje u homogenních než u nehomogenních leukoplakií . Nicméně úloha HPV v patogenezi orální leukoplakie a v její progresi do karcinomu je nejasná, protože v prekancerózních a karcinózních lézích v dutině ústní je nízká virová nálož HPV-cytopozitivních a virová integrace se vyskytuje zřídka . Je možné, že HPV DNA v orální leukoplakii a v orálním dlaždicobuněčném karcinomu může být onkogenně nevýznamná. Případně mohou HPV superinfikovat keratinocyty, které již byly původně transformovány, a mohou tak aditivně nebo synergicky podporovat pozdější stádia transformace .
O proteinech E6 a E7 nízkorizikových HPV je toho známo málo, ať už s ohledem na jejich roli v patogenezi ústních leukoplakií infikovaných HPV, nebo s ohledem na jejich roli v karcinomatózní transformaci některých leukoplakií. Je možné, že stejně jako u jiných benigních proliferativních epiteliálních lézí ústní dutiny asociovaných s HPV mohou proteiny E6 a E7 nízkorizikových typů HPV nalezené v ústní leukoplakii stimulovat suprabazální postmitotické infikované keratinocyty k opětovnému vstupu do S-fáze buněčného cyklu, což vede k proliferaci epitelu a narušené maturaci, aniž by to způsobilo genomickou nestabilitu pravděpodobně spojenou s následnou transformací buněk. Tento mechanismus může být spoluurčující pro vznik leukoplakie, ale neexistují pro to žádné konkrétní důkazy.
7. Léčba
Jelikož je leukoplakie dutiny ústní potenciálně maligní a některé leukoplakie nepředvídatelně progredují do karcinomu, měly by být v ideálním případě všechny leukoplakie dutiny ústní léčeny. Pokud se jedná o dvě nebo tři dostupné ohraničené léze, je léčbou volby chirurgická excize. U mnohočetných nebo rozsáhlých leukoplakií, kde by chirurgická léčba byla nepraktická, protože by vedla k nepřijatelným deformitám nebo k funkčnímu postižení, může být léčba provedena kryochirurgií, laserovou operací nebo použitím lokálního bleomycinu. Bez ohledu na rozsah léze nebo způsob léčby však až ve 30 % léčených případů dojde k recidivě leukoplakie a léčba nezabrání progresi některých leukoplakií do dlaždicobuněčného karcinomu .
Idiopatická leukoplakie, nehomogenní leukoplakie, leukoplakie postihující vysoce riziková místa v dutině ústní a leukoplakie vykazující střední nebo těžký stupeň epiteliální dysplazie a zejména leukoplakie, u nichž kombinace těchto faktorů ovlivňuje riziko karcinomatózní transformace, by měly být léčeny agresivně. Jakékoli změny barvy, struktury nebo velikosti a výskyt dalších leukoplakií na nových místech v ústech představují předběžné varování před možností karcinomatózní transformace.
8. Shrnutí
Leukoplakie je nejčastější potenciálně maligní lézí v ústech. Může nepředvídatelně regredovat, může zůstat stabilní nebo může projít karcinomatózní transformací. Ty leukoplakie, které jsou odhodlány k nádorové dráze, pravděpodobně vznikají v poli prekancerizovaného epitelu tvořeného keratinocyty v různých stadiích cytogenetické transformace. To může vysvětlovat vysokou míru recidivy orálních leukoplakií navzdory léčbě, a proč některé leukoplakie progredují do karcinomu.
Mnoho studií uvádí přítomnost HPV DNA v orálních leukoplakiích. Neexistuje však dostatek důkazů, které by prokázaly jakoukoli náhodnou souvislost mezi HPV a vznikem orální leukoplakie nebo mezi HPV a progresí orální leukoplakie do karcinomu. Povaha souvislosti mezi infekcí HPV a orální leukoplakií není dosud známa.
.