4. Diskuse
Pro léčbu metastazujícího karcinomu prostaty existují čtyři typy androgen-deprivační terapie (ADT), včetně prosté orchidektomie, agonistů LHRH, antiandrogenů a antagonistů gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH).16 Z nich jsou agonisté LHRH považováni především za první linii terapie ADT od jejího zavedení na počátku 80. let 20. století.17 Z mechanistického pohledu ADT na karcinom prostaty je u pacientů užívajících ADT důležitou otázkou optimální kontrola testosteronu.18 Přestože tyto přípravky představují alternativní léčebnou modalitu k chirurgické kastraci s podobným přínosem pro celkové přežití, u značného počtu pacientů je kritickým nedostatkem suboptimální kontrola testosteronu.18, 19, 20, 21, 22, 23 Například Oefelein et al21 uvádějí, že 13 % pacientů s karcinomem prostaty (PCa) léčených agonisty LHRH nedosáhlo kastrační hladiny testosteronu (20 ng/dl). V průřezové studii Moroteho et al23 přibližně 11 % pacientů s pokročilým PCa léčených agonisty LHRH nakonec nedosáhlo kastrační hladiny testosteronu. V tomto ohledu se u některých pacientů, u nichž došlo k relapsu onemocnění po počáteční léčbě agonisty LHRH, může významně projevit klinická a biochemická odpověď na chirurgickou kastraci. Nedávná kazuistika například prokázala, že dva pacienti s CRPC, kteří byli rezistentní na agonisty LHRH, vykazovali dobrou odpověď na bilaterální orchiektomii, což vedlo k poklesu PSA v séru a klinickému zlepšení.24 Stále však existuje jen málo důkazů o potenciálním přínosu chirurgické kastrace u pacientů, kteří jsou rezistentní na medikamentózní kastraci.
V této studii bylo jedním z klíčových pozorování to, že ve skupině respondérů (přibližně 50 % pacientů) došlo po bilaterální orchiektomii k časovému odkladu léčby docetaxelem se snížením vzorce PSA ve srovnání se skupinou nereponérů. To znamená, že chirurgická kastrace může být účinná pro kontrolu stavu onemocnění u některých pacientů s CRPC, kteří jsou rezistentní na počáteční ADT. Podobně jako u našich zjištění existují potenciální hypotézy vysvětlující příznivý účinek chirurgické kastrace u pacientů, kteří jsou refrakterní na iniciální ADT. Za prvé, někteří pacienti rezistentní na LHRH-agonisty nemusí dosáhnout kastračních hladin testosteronu po dostatečně dlouhé době léčby v důsledku neznámých mechanismů v hypotalamo-hypofyzárně-gonadální ose.13 Za druhé, u jiných pacientů rezistentních na LHRH-agonisty jsou přítomny sérové hladiny testosteronu snížené na kastrační úroveň podle definice; testosteron však nelze snížit dostatečně nízko za klinicky hormonálně refrakterních stavů. Nedostatečné snížení sérového testosteronu proto může upregulovat expresi androgenního receptoru a jeho cílových genů a nakonec stimulovat onkogenní signální dráhy navzdory nízké hladině sérového testosteronu.25 Zatřetí, zbytkové Leydigovy buňky v atrofických varlatech navozených hormonální léčbou mohou působit jako funkční jednotky, které jsou zodpovědné za obnovení testosteronu a selhání léčby agonisty LHRH. Hyperplazie Leydigových buněk byla skutečně špatným prediktivním znakem pro odpověď na léčbu agonisty LHRH ve studii Olaopa et al.24 Ti zaznamenali, že dva pacienti prokázali podstatnou odpověď na bilaterální orchiektomii za účelem ablace Leydigových buněk, zatímco jeden pacient, který měl malé množství Leydigových buněk, vykazoval špatnou odpověď na chirurgickou kastraci.24
Dalším důležitým pozorováním bylo, že populace respondérů vykazovala po bilaterální orchiektomii vzorec snižování sérových hladin testosteronu, zatímco populace nereponérů vykazovala upregulační tendenci i po chirurgické kastraci. Vzhledem k tomu, že hladiny testosteronu u respondérů i nonrespondérů byly po počáteční ADT nižší než 20 ng/dl, nelze dříve popsané hypotézy týkající se suboptimálních kastračních hladin a hyperplazie Leydigových buněk vysvětlit. Místo toho Mostaghel et al26 nedávno navrhli, že intraprostatické androgeny a exprese jejich cílových genů mohou být potenciálním mechanismem nedostatečné odpovědi na medikamentózní ADT navzdory kastračním hladinám testosteronu v séru. To znamená, že medikamentózní kastrace závislá na sérovém testosteronu nemůže plně reprezentovat stav androgenů uvnitř tkáně prostaty, v níž se nachází karcinom. Předpokládali, že suboptimální snížení intraprostatického testosteronu a následná aktivace androgenem regulovaných genů může způsobit, že se buňky karcinomu prostaty přizpůsobí k přežití v mikroprostředí s nízkým obsahem testosteronu.26 Gregory et al.27 také předpokládali, že metabolická adaptace buněk karcinomu prostaty může přispívat k rezistenci na hormonální léčbu, a proto by měla být vyžadována terapeutická strategie pro podstatné potlačení nádorové androgenní aktivity.27 V této souvislosti se domníváme, že chirurgickou kastraci lze považovat za potenciální terapeutickou možnost před léčbou docetaxelem u pacientů s metastazujícím CRPC, kteří jsou rezistentní na úvodní ADT, zejména při kastračních hladinách testosteronu v séru. Pro dosažení optimální klinické účinnosti chirurgické kastrace u těchto pacientů by měly být vyvinuty nové nástroje pro měření intraprostatického androgenního stavu, které umožní výběr vhodných pacientů.
Měli bychom si uvědomit několik zásadních omezení této studie. Za prvé, naše studie má retrospektivní charakter s malým počtem případů. Za druhé, nemůžeme nabídnout patologické údaje, které by představovaly stav Leydigových buněk nebo intraprostatického androgenu s jeho cílovými geny na molekulární úrovni. A konečně nemůžeme jasně vysvětlit heterogenitu v léčebných odpovědích na bilaterální orchiektomii pozorovanou mezi respondéry a nonrespondéry. Nicméně naše studie poukazuje na klinickou účinnost chirurgické kastrace pomocí bilaterální orchiektomie u některých pacientů s CRPC, kteří jsou rezistentní na počáteční ADT, a poskytuje potenciální mechanismy těchto jevů.
Shrnem lze říci, že navzdory omezenému počtu pacientů pro statistickou analýzu naše výsledky opět osvětlují klinický přínos chirurgické kastrace pomocí bilaterální orchiektomie před systémovou chemoterapií u některých pacientů s CRPC po počáteční hormonální léčbě. K potvrzení našich předběžných výsledků je nutná další histopatologická analýza s větším počtem případů
.