Po desetiletí se všeobecně věřilo, že serotonin hraje významnou roli v regulaci funkce gastrointestinálního traktu (GIT), přehled viz Gershon a Tack (2007). Toto přesvědčení se zakládá na obrovském množství různých zjištění. Patří mezi ně známé pozorování, že většina tělesného serotoninu se syntetizuje a ukládá ve střevě, přítomnost mnoha různých serotoninových receptorů ve střevní stěně a množství pozorování změněného střevního chování po léčbě exogenními agonisty a antagonisty. Navzdory hoře důkazů je však skutečné role serotoninu v trávicím traktu šíleně obtížné určit.
Důvody tohoto neúspěchu zahrnují skutečnost, že ve střevě existují jak nervové, tak slizniční zdroje serotoninu, a rozsáhlou a překrývající se distribuci specifických podtypů serotoninových receptorů. Jako příklad lze uvést neurony Dogielova typu II, které jsou pravděpodobně vnitřními senzorickými neurony (nebo vnitřními primárními aferentními neurony Furness et al., 2004), exprimují receptory 5-HT3, 5-HT1A a 5-HT4 a 5-HT7 (Neal a Bornstein, 2006). Další myenterické neurony exprimují receptory 5-HT3 a 5-HT4 a existují přesvědčivé důkazy, že receptory 5-HT3 zprostředkovávají rychlé excitační synaptické potenciály v některých enterických neuronech (Zhou a Galligan, 1999; Monro et al., 2004). Receptory 5-HT3 jsou exprimovány slizničními terminály vnitřních senzorických neuronů (Bertrand et al., 2000; Bertrand a Bornstein, 2002) a slizniční aplikace serotoninu aktivuje místní reflexní dráhy prostřednictvím receptorů 5-HT3 (Gwynne a Bornstein, 2007) a zvyšuje peristaltiku prostřednictvím stejných receptorů (Tuladhar et al., 1997). Jakýkoli antagonista použitý ke studiu role serotoninu při komplexním chování bude tedy působit na několika různých místech střevního okruhu.
Několik pokusů o zodpovězení této otázky se zaměřilo na slizniční serotonin v tlustém střevě myší. Přístupem bylo chirurgické odstranění sliznice tlustého střeva před analýzou stereotypního motorického vzorce, motorického komplexu migrujícího tlustým střevem (colonic migrating motor complex, CMMC), který se snižuje blokováním receptorů 5-HT3. Myšlenka je jednoduchá: odstranit slizniční serotonin, a pokud CMMC přetrvává, pak nemůže být závislý na uvolňování serotoninu ze slizničních zásob. Pokud jsou CMMC odstraněny, pak slizniční serotonin může hrát určitou roli. Je zřejmé, že to závisí na disekci. Úplné odstranění je nezbytné, ale pokud je poškozen nervový okruh zprostředkující CMMCs, pak ztráta CMMCs nemusí být důsledkem ztráty slizničního serotoninu. Vzhledem k těmto technickým problémům nepřekvapuje, že dvě skupiny nedávno publikovaly zcela protichůdné výsledky v podstatě stejného experimentálního protokolu. Keating a Spencer (2010) uvedli, že CMMC přetrvávají i po úplném odstranění sliznice, a pomocí amperometrie ke zjištění zbytkového uvolňování serotoninu potvrdili, že operace byla účinná. Důležité je, že CMMC byly citlivé na blokádu receptorů 5-HT3, pravděpodobně na synapsích v rámci střevního nervového okruhu. Heredia et al. (2009) uvedli, že odstranění sliznice tlustého střeva zrušilo spontánní CMMC, ale stále mohlo mechanicky vyvolat CMMC, což potvrzuje, že nervový obvod byl neporušený. Toto druhé pozorování od té doby potvrdili Zagorodnyuk a Spencer (2011). Nezbývalo nám tedy než zvažovat drobné technické detaily nebo se snažit rozhodnout, čí disekce byla nejlepší.
Obrázek se dramaticky změnil s velmi nedávnou prací Li et al (2011) v časopise Journal of Neuroscience. Použili knockout tryptofanhydroxylázy 1 (TPH1), enzymu limitujícího rychlost slizniční syntézy serotoninu, a TPH2 (nervové formy) k selektivnímu odstranění serotoninu ze dvou možných zdrojů. Kříže eliminovaly veškerý serotonin, na rozdíl od všech předchozích studií ; překvapivě i ty byly životaschopné. Knokauty TPH1 se nelišily od divokého typu v žádné měřené funkci, včetně vyprazdňování žaludku, celkového střevního tranzitu a motility tlustého střeva (vypuzování skleněné kuličky). Naproti tomu u knokautů TPH2 došlo k významným změnám v každé funkci; dvojití knokauti se od myší s knokautem TPH2 nelišili. U knokautů TPH1 může serotonin nahradit jiný mediátor. Bez pravděpodobného kandidáta na kompenzační mediátor je však nevyhnutelný závěr, že slizniční serotonin má v regulaci motility trávicího traktu u myši velmi malou roli, zatímco nervový serotonin může mít mnohem podstatnější roli, než se dosud předpokládalo.
Výsledky Li et al. (2011) ponechávají funkci serotoninu v nejistotě, přičemž několik populárnějších rolí je přinejmenším u myši vyloučeno. Ačkoli se zdá velmi pravděpodobné, že uvolňování serotoninu působí na přenos chemických a mechanických podnětů působících na úrovni sliznice (pro nedávný přehled Bertrand (2009)), výsledky Li et al. (2011) naznačují, že to pro normální funkci není nutné. Možná, že slizniční serotonin hraje významnou roli až po nějakém patofyziologickém inzultu, například po zánětu. Na druhou stranu je neuronální serotonin pro normální funkci zjevně potřebný, i když částečně může jít o nepřímý vliv na vývoj střevního nervového okruhu. Li et al. (2011) totiž také ukázali, že u myší s knockoutem TPH2 byl narušen vývoj enterického nervového systému. Dále je exprese nízkoaktivní formy TPH2 u myší Balb/cJ spojena se synaptickými spojeními, která se jemně liší od spojení u kmene C57/Bl6, který má vysokoaktivní formu TPH2 (Neal et al., 2009).
Je zřejmé, že role slizničního serotoninu zůstává záhadná a vyžaduje další studium, zejména proto, že je zdrojem veškerého cirkulujícího serotoninu. Frontiers in Autonomic Neuroscience by rádo vydalo širokou výzvu k vědecké diskusi v rámci výzkumného tématu o roli serotoninu na periferii, a to jak v trávicím traktu, tak ve zbytku autonomního nervového systému. Brzy se objeví výzva k předkládání předběžných příspěvků.