Primární kožní blastomykóza jako příčina syndromu akutní respirační tísně | Minions

Diskuse

B. dermatitidis je houbový patogen, který může postihnout jakéhokoli savčího hostitele. Jedná se o běžnou plicní a kožní mykózu, se kterou se setkáváme u lidí žijících v jihovýchodních státech poblíž povodí řek Mississippi a Ohio a ve středozápadních státech a kanadských provinciích sousedících s Velkými jezery.1,2 Infekce B. dermatitidis je známá jako Gilchristova choroba, pojmenovaná po patologovi z Univerzity Johnse Hopkinse, který toto onemocnění v roce 1894 jako první popsal. Onemocnění bylo také nazýváno Chicagskou nemocí, a to kvůli prvním hlášením případů z této oblasti.15

V roce 1951 Schwarz a Baum zdůraznili, že vstupní branou do organismu člověka je spíše dýchací trakt než kůže, jak se dříve předpokládalo.19 Bylo zjištěno, že k infekci dochází vdechnutím aerosolových konidiálních forem organismu, které rostou v teplých a vlhkých půdách zalesněných oblastí bohatých na organické zbytky.4,20 Po vdechnutí se konidie přemění na kvasinky, které díky silné buněčné stěně poskytují odolnost vůči fagocytóze, což umožňuje rychlý růst, tvorbu nekaseifikujícího granulomu a progresi do intenzivní zánětlivé reakce umožňující diseminaci. Mezi mimoplicní místa výskytu blastomykózy patří kůže (20-40 %), kosti (10-25 %), prostata a močopohlavní orgány (5-15 %) a centrální nervový systém (5 %).3, 21-29

Od tohoto přelomového objevu je všeobecně přijímáno, že většina případů kožní blastomykózy se objevuje po hematogenním šíření z primární plicní infekce, a to i v případě nepřítomnosti zjevného plicního onemocnění.30 Většina případů sekundární kožní infekce nemá žádný přidružený plicní nález na rentgenovém snímku hrudníku.31-33 Primární kožní blastomykóza může vzniknout jako následek traumatické inokulace, ale k systémovému šíření z kožních lézí dochází jen zřídka.34

Neexistuje žádná prokázaná společná souvislost mezi pacienty, u kterých vznikne infekce blastomykózou, s ohledem na základní onemocnění, imunosupresi, věk, pohlaví, povolání nebo jiné faktory. V mnoha epidemiologických studiích však většinu pacientů s blastomykózou tvořili muži, kteří byli imunokompetentní.35 Prevalence mužů pravděpodobně odráží profesní expozici při zemědělských pracích a manuální práci v endemických oblastech 15,23,36 Bylo publikováno mnoho zpráv o pacientech, kteří žili v endemických oblastech a často se účastnili činností v lese v přírodě. Četné případy v literatuře upozorňují na infekci blastomykózou u lovců a jejich loveckých psů současně.37-39

Pestrý klinický obraz blastomykózy sahá od subklinické asymptomatické infekce nebo závažnější diseminované infekce projevující se akutním respiračním selháním.40 Fulminantní průběh se může projevit jak u imunokompetentních, tak u imunokompromitovaných hostitelů. Kožní léze jsou nejčastějším příznakem mimoplicní blastomykózy, ale mohou se objevit i po kožním poranění, při kterém se houba dostane do kůže. U pacienta s kožním onemocněním a bez známek plicního onemocnění současné koncepce předpokládají základní plicní infekci nebo infekci, která mohla spontánně odeznít. Za hlavní ochranný faktor v prevenci progresivního onemocnění je považována buněčná imunita.41 Na rozdíl od jiných hub způsobujících systémovou mykózu byla B. dermatitidis hlášena jako významná pouze u malého počtu pacientů s oslabenou imunitou, například u pacientů s infekcí HIV.42,43

Kožní projevy blastomykózy jsou často velmi nápadné, proto byly zpočátku hlášeny především dermatologické případy.2,3 Léze jsou častější na obličeji, krku a končetinách a začínají jako papuly, pustuly nebo podkožní uzlíky. Typickými lézemi jsou verukózní plaky nebo kožní vředy, často s výraznou fialovomodrou aureolou, které mohou hnisat a spontánně odtékat a vytvářet hluboké kožní vředy. Léze lze snadno zaměnit za pyoderma gangrenosum, spinocelulární karcinom a jiné chronické kožní infekce, jako je sporotrichóza, nokardióza, atypická mykobakterióza, tularémie, antrax nebo leishmanióza.22-24

Ačkoli je kožní blastomykóza nejčastěji sekundární v důsledku diseminace, byla zdokumentována i samoočkování. V článku Wilsona a spol.16 byly zdokumentovány čtyři případy – tři při náhodném kožním bodném poranění při provádění pitvy a jeden u patologa, který pracoval s houbami a neúmyslně zaznamenal indolentní absces na levém zápěstí, který po evakuaci přetrvával jako papula s centrálním kráterem. Mikroskopickým vyšetřením hnisu odebraného z primární léze byla prokázána B. dermatitidis, která byla později získána kultivačně. Všechny případy byly léčeny lokálním ošetřením rány a v žádném z nich nedošlo k diseminaci onemocnění.16,44

Gray a Baddour17 shrnuli publikované případy inokulace a zjistili, že fyzikální vyšetření lézí nemůže odlišit primární kožní inokulaci od diseminovaných lézí. Léze byly nespecifické a různě popisované jako: verukózní, nodulární, papulózní a chankreformní.17 Rutland a Horenstein alternativně navrhli, že inokulace blastomykózy je často spojena s bolestivou lympadenopatií, indurací a tvorbou chankrů a spontánním vymizením – klinickými znaky, které mohou pomoci odlišit primární inokulaci od asymptomatické diseminace.45

Plicní blastomykóza je méně často rozpoznávána než kožní forma.46 Pacienti mohou mít akutní nebo chronickou pneumonii s horečkou, kašlem, úbytkem hmotnosti, nočním pocením a hemoptýzou, která nereaguje na empirická antibiotika. Rentgenové snímky hrudníku často odhalí difuzní intersticiální infiltráty postrádající kardiomegalii, pleurální výpotky a cévní redistribuci; i když je často obtížné tyto znaky odlišit od kardiogenního plicního edému.47 V méně než 10 % případů má blastomykóza fulminantní průběh projevující se horečkami, zimnicí a dušností, který může progredovat do ARDS.6-9 Pacienti často vyžadují ventilační asistenci během několika dnů od přijetí.

Meyer et al6 popsali případ 57letého muže, který se prezentoval bolestí a otokem pravého lokte. Druhý den hospitalizace bylo na vlhkém nátěru tracheálního sekretu identifikováno velké množství široce založených forem kvasinek a následovala léčba AmB. Těžká tachypnoe a hypoxemie vyžadovaly použití mechanické ventilační podpory po dobu 50 dnů. Pacientova rekonvalescence byla pomalá a komplikovaná, ale po 75 dnech hospitalizace byl propuštěn domů.6 Mnoho studií upozorňuje na extrémně vysokou mortalitu ARDS sekundárního šíření blastomykózy.35,48

Nejrychlejším způsobem diagnostiky blastomykózy je průkaz poupat kvasinek na 10% KOH preparátu, Gomoriho barvení, periodickém barvení kyselinou Schiffovou nebo Papanicolaouově nátěru vzorků tkáňové biopsie, tracheálního aspirátu, bronchoalveolární laváže nebo sputa.15,22,49,50 B. dermatitidis se projevuje jako jednotlivé nebo pučící kulovité buňky o průměru 8 až 15 µm se silnými buněčnými stěnami a dceřinými buňkami, které jsou před oddělením téměř stejně velké jako mateřská buňka.1,51 Po KOH preparátech by měla následovat cytologická analýza tkáně nebo kultivace houby na Sabouraudově dextrózovém agaru při pokojové teplotě.34 Druhá jmenovaná metoda je nejpřesnější metodou diagnostiky, ačkoli výsledky mohou vyžadovat až čtyři týdny.46,49,52,53 Více autorů prokázalo, že z kultivace vzorků lze získat vysokou diagnostickou výtěžnost bez ohledu na způsob odběru.54,55 Ačkoli mikroskopické vyšetření široce založených poupat kvasinek je často diagnostické, kultivace houby z kožní biopsie by měla být provedena vždy, zejména pokud je mikroskopie negativní nebo neprůkazná. Kožní testy a sérodiagnostika blastomykózy mají v současné době velmi omezenou úlohu v diagnostice kvůli nízké senzitivitě a specificitě v důsledku zkřížené reaktivity s jinými houbami.33,56,57 Ve dvou velkých sériích kultivačně prokázané blastomykózy mělo 85 až 100 % pacientů negativní kožní testy na blastomycin.3 Nedávno vyvinutá enzymová imunoanalýza (EIA) využívající antigen kvasinkové fáze (antigen A) B. dermatitidis se ukázala být citlivější; její použití je však omezené kvůli špatné dostupnosti.49 Klein et al popsali detekci protilátek fixací komplementu, imunodifuzí a EIA na 9 %, 28 %, resp. 77 %.40 Negativní výsledek testu by tedy neměl vyloučit diagnózu blastomykózy a pozitivní výsledek testu vyžaduje další vyšetření mikroskopem nebo kultivací. Klein a Jones izolovali povrchový protein houby užitečný pro detekci protilátek u pacientů ve výzkumném prostředí.58

V případech, které se projevují kožními projevy, může organismus odhalit kožní biopsie s histologickou analýzou hematoxylinu a eosinu (H&E) a barvením stříbrem.59-63 Kožní biopsie prokazuje histologicky papilomatózu, sestupnou proliferaci epidermis s intraepidermálními mikroabscesy a zánětlivou nebo granulomatózní reakci v dermis.64,65 Hyperplazie a akantóza mohou naznačovat jiné diagnózy, pokud se nehledají houby pomocí specifických barvení. Histologické změny mohou svádět k chybné diagnóze dlaždicobuněčného karcinomu nebo keratoakantomu.44

Pro léčbu blastomykózy jsou k dispozici různá antimykotika. Než byla k dispozici antimykotická léčba, činila úmrtnost pacientů s diseminovanou blastomykózou 21 až 78 %.63-65 Po zavedení AmB v roce 1956 však úmrtnost výrazně poklesla.66-69 Byly zaznamenány případy pacientů s lokalizovanou blastomykózou, kteří se spontánně uzdravili bez antimykotické léčby.4,70 Přesto se perorální antimykotika stala standardem péče u inokulace nebo plicní blastomykózy a AmB standardem péče u diseminovaného onemocnění.

Při rozhodování o vhodné léčbě pacienta s blastomykózou je třeba brát v úvahu tři faktory: klinický obraz a závažnost onemocnění, stav imunity pacienta a toxicitu antimykotika.71 U imunokompetentního hostitele může mít akutní blastomykóza mírný průběh nebo může být samovolně omezena a vyžaduje pouze léčbu, aby se zabránilo extrapulmonální diseminaci. Pacienti s těžkou pneumonií nebo ARDS, diseminovanou infekcí nebo pacienti s oslabenou imunitou vyžadují agresivní antimykotickou léčbu. V roce 2007 se sešla skupina odborníků na infekční nemoci ze Severní Ameriky se zkušenostmi s blastomykózou, aby na základě výsledků několika prospektivních multicentrických studií léčby jednotlivými antimykotiky vypracovala doporučení pro léčbu blastomykózy (tabulka 2).5

Itrakonazol je nyní považován za lék volby u pacientů bez imunosuprese.život ohrožující blastomykózy s flukonazolem, vorikonazolem a posakonazolem, které mají význam u vybraných pacientů.49 V roce 1976 multicentrická klinická studie nízkých dávek (400 mg/den) ve srovnání s vysokými dávkami (800 mg/den) ketokonazolu po dobu šesti měsíců zaznamenala 79%, resp. 100% míru vyléčení.72-76 Po ketokonazolu však častěji docházelo k recidivám (10-14 %) ve srovnání s AmB (4 %). Pacienti léčení ketokonazolem proto vyžadují pečlivé klinické sledování jeden až dva roky po ukončení léčby.52 Ve srovnání s ketokonazolem má itrakonazol zvýšenou antimykotickou aktivitu a je lékem první volby u nediseminované blastomykózy.41,77 Bradsher et al zaznamenali úspěch u skupiny 42 pacientů léčených itrakonazolem v dávce 200 mg/den.78 Po šestiměsíční léčbě itrakonazolem v dávce 200-400 mg/den byla zaznamenána až 90% míra vyléčení.77 Stejná léčba je účinná u primární plicní blastomykózy.

U diseminované blastomykózy vedla celková dávka AmB >1g k vyléčení bez recidivy u 77 až 91 % pacientů a celková dávka >2g vedla k vyléčení v 97 %.49,79,80 Ačkoli nebyly studovány v kontrolovaných studiích na lidech, klinické zkušenosti naznačují, že lipidové formulace AmB jsou stejně účinné jako deoxycholátová formulace a jsou spojeny s menší toxicitou.81-83 AmB je bezpečný pro použití a stejně účinný u imunokompromitovaných a těhotných hostitelů.

Hlavním limitujícím faktorem pro použití těchto léků k léčbě blastomykózy jsou četné významné nežádoucí účinky a závažné lékové interakce, které představují. AmB byl spojen s poklesem renálních funkcí vedoucím k selhání ledvin a anémii a s toxicitou související s infuzí, jako je horečka, ztuhlost, myalgie, bolest hlavy a anafylaxe. Ketokonazol způsobuje hormonální abnormality, významné lékové interakce, život ohrožující arytmie, nevolnost a zvracení a hepatitidu.2,84,85 Itrakonazol je obecně dobře snášen, ačkoli mezi nežádoucí účinky patří edém pedálů a městnavé srdeční selhání, hypokalémie, zvýšení jaterních enzymů, lékové interakce a torsade de pointes.73,86-88

Ačkoli jsou kortikosteroidy doporučovány pro léčbu závažných plicních infekcí vyvolaných Pneumocystis jirovecii a Histoplasma capsulatum, neexistuje shoda ohledně jejich role v léčbě zánětlivé reakce hostitele pozorované u plicní blastomykózy. Lahm a spol.89 popsali dva případy plicní blastomykózy, které i přes léčbu AmB v dávce 1 mg/kg/den rychle přešly do ARDS. V obou případech vedlo přidání methylprednisolonu (60 mg IV každých 6 hodin vs. 250 mg IV každých 6 hodin) k výraznému klinickému zlepšení během následujících 5 až 7 dnů. Autoři dospěli k závěru, že ačkoli rutinní používání steroidů u 9. ARDS nedoporučuje, může být zahájeno a vykazovat přínos u podskupiny pacientů, u nichž se projevuje přehnaná imunitní odpověď. Předpokládá se, že hyperzánětlivý syndrom vyvolaný blastomykózou 10. přispívá ke klinickému zhoršení a respiračnímu selhání navzdory adekvátní antimykotické léčbě.89 V současné době neexistuje žádné doporučení pro 11. použití kortikosteroidů u primárního kožního plísňového onemocnění.