Úvod
Rosacea je chronické dermatologické onemocnění charakterizované řadou klinických projevů lokalizovaných v centrální části obličeje. Existují čtyři podtypy, včetně erytematotelangiektatické, papulopustulární, fymatózní a oční růžovky. Hlavními znaky erytematotelangiektatické rosacey jsou přetrvávající teleangiektázie a zarudnutí centrální části obličeje. Papulopustulární růžovka je charakterizována zánětlivými papulami a pustulami postihujícími centrální část obličeje. Kromě zánětlivých papul a pustul, které jsou pro tento podtyp charakteristické, se u pacientů s papulopustulózní růžovkou může vyskytovat také erytém obličeje a teleangiektázie, které jsou typické pro erytematotelangiektatickou růžovku. Fymatózní podtyp je charakterizován ztluštěním kůže a baňatými rysy obličeje. Oční rosacea, která se může vyskytnout i bez kožních projevů, je nejvzácnějším z podtypů a zahrnuje oční příznaky, jako je zarudnutí a podráždění. Rosacea se běžně vyskytuje u jedinců s Fitzpatrickovým typem pleti 1 a 2; ačkoli se toto onemocnění může vyskytnout i u jedinců s tmavším typem pleti, jeho výskyt je mnohem nižší. Nejčastěji jsou postiženy ženy starší 30 let, i když se onemocnění může vyskytovat i u mladších věkových skupin a mužů.4,5 Mnoho jedinců s růžovkou není adekvátně léčeno z důvodu nedostatečné informovanosti, chybné diagnózy a nedodržování předepsaných léků.6
Patogeneze růžovky není dostatečně objasněna. Mezi přispívající faktory mohou patřit imunitní abnormality, cévní abnormality, neurogenní dysregulace, přítomnost kožních mikroorganismů, poškození ultrafialovým zářením (UV) a dysfunkce kožní bariéry. Aberantní vrozená imunitní odpověď může vést k chronickému zánětu obličeje a cévním abnormalitám u pacientů s růžovkou prostřednictvím zvýšené produkce toll-like receptoru 2 a matrixových metaloproteináz, které usnadňují aktivaci cytokinů a katelicidinových peptidů. Tuto hypotézu podporují důkazy o zvýšené základní expresi katelicidinu a kallikreinu 5 (KLK5) u pacientů s růžovkou.4 U pacientů s růžovkou vykazují aktivitu dvě podrodiny v rámci rodiny kationtových kanálů s přechodným receptorovým potenciálem – vaniloidní a ankyrinové receptory. Při aktivaci některými běžně identifikovanými spouštěči u pacientů s růžovkou, včetně tepla, kapsaicinu a zánětlivých stavů, tyto receptory zprostředkovávají senzorické a zánětlivé signální procesy, které se projevují jako zarudnutí a pálení spojené s růžovkou.4 Papulopustulózní růžovka je proces zprostředkovaný buňkami T-helper typu 1 se zapojením makrofágů a žírných buněk. Upregulace messengerové RNA interleukinu (IL)-8 vede k náboru neutrofilů, který se klinicky projevuje jako zánětlivé pustuly.7
Přítomnost kožních mikroorganismů byla navržena jako faktor vyvolávající kožní zánět. U 35-50 % pacientů s růžovkou je v místě onemocnění výrazně zvýšená nálož roztočů Demodex folliculorum.3 Tato souvislost je však sporná, protože roztoči Demodex mohou být kolonizováni i nepostižení jedinci.8 U pacientů s papulopustulózní růžovkou bývá hustota Demodex vyšší než u kontrolních pacientů se zdravou kůží. Roztoči způsobují narušení kožní bariéry erozí epitelu. To následně vede k přecitlivělosti kůže, která je reverzibilní, když se hustota roztočů Demodex sníží pomocí farmakologických látek. Bioptické charakteristiky u pacienta kolonizovaného roztočem Demodex obvykle zahrnují hustý lymfocytární infiltrát kolem folikulu. Právě tato zánětlivá reakce usnadňuje roztočům pronikat epidermis a ničit pilosebaceózní jednotku. Toto porušení nakonec stimuluje přehnanou imunitní reakci, která vyvolává papuly a pustuly charakteristické pro papulopustulózní růžovku.9
Při vzniku a přetrvávání onemocnění mohou hrát roli stafylokoky Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori a Bacillus oleronius. Nehemolytický S. epidermidis je součástí normální kožní flóry. U pacientů s papulopustulózní růžovkou však bylo zjištěno, že izoláty jsou beta hemolytické, a tudíž s větší pravděpodobností produkují faktory virulence, které stimulují imunitní systém.10 Je sporné, zda je u pacientů s růžovkou vyšší prevalence séropozitivity H. pylori.11-13B. oleronius, který byl izolován z roztoče Demodex od jedince s papulopustulózní růžovkou, bývá citlivý na antibiotika běžně používaná k léčbě růžovky. Toto zjištění může naznačovat roli této bakterie v patogenezi rosacey.14 Rozšíření rosacey v oblastech vystavených slunečnímu záření a hlášené zhoršení onemocnění při pobytu na slunci inspirovalo teorii, že k tomu může přispívat i ultrafialové záření. Ultrafialové záření zvyšuje množství reaktivních forem kyslíku, které následně stimulují zánětlivé cytokiny, jako je KLK 5 a katelicidin.4 Pacienti s erytematotelangiektatickým a papulopustulózním podtypem rosacey mají zvýšenou transepidermální ztrátu vody a zvýšenou reaktivitu na test bodnutí kyselinou mléčnou, což prokazuje zhoršenou funkci kožní bariéry.15
V terapii rosacey jsou užitečné orální léky, lokální léky a léčba založená na světle. Perorální antibiotika s protizánětlivým účinkem, včetně doxycyklinu, tetracyklinu a minocyklinu, mají v oblasti terapie rosacey obrovskou užitečnost. Každý z těchto léků má antimikrobiální aktivitu závislou na dávce a koncentraci; protizánětlivá aktivita těchto léků se však projevuje při nižších dávkách, než jaké jsou potřebné pro antibakteriální účinek. To je výhodné, protože terapeutického přínosu těchto tetracyklinů v subantibakteriálních dávkách při léčbě růžovky, zánětlivého onemocnění kůže, lze dosáhnout bez rizika podpory vzniku bakterií rezistentních vůči antibiotikům.16 Isotretinoin lze k léčbě rosacey použít také off-label a v nízkých dávkách.
Topická léčba rosacey zahrnuje metronidazol, kyselinu azelaovou, sulfacetamid sodný, erytromycin, oxymetazolin, inhibitory kalcineurinu, jako je pimekrolimus a takrolimus, permethrin, krotamiton a ivermektin. Metronidazol snižuje reaktivní formy kyslíku a snižuje oxidační poškození tkání tím, že inhibuje cytokiny generované neutrofily. Má také protizánětlivé a imunomodulační účinky, které mohou přispívat k jeho účinnosti v terapii růžovky. U pacientů s papulopustulózní růžovkou léčených metronidazolem došlo ke snížení průměrného počtu papul a pustul.17 Metronidazolový gel je spojen s minimálními nežádoucími účinky včetně mírného nepohodlí v místě aplikace, ale je obecně dobře snášen a účinný při léčbě středně těžké až těžké růžovky.18-20 Jednou denně používaný metronidazolový krém 0,75 % nebo 1 % je účinný a dobře snášený u pacientů se středně těžkou až těžkou formou rosacey.21 Metronidazolový krém 1 % jednou denně měl významně větší snížení počtu lézí ve srovnání s kontrolním vehikulem jednou denně již ve 4. týdnu studie. Významné rozdíly mezi metronidazolem 1% krémem BID a kontrolním vehikulem BID byly pozorovány až v 10. týdnu studie.22 Kyselina azelaová snižuje reaktivní formy kyslíku, KLK5 a katelicidin, inhibuje přežívání mikrobů a moduluje epidermální diferenciaci. Kyselina azelaová inhibuje KLK5 v keratinocytech a aplikace na myší kůži zad potlačila mRNA KLK, gen antimikrobiálního peptidu katelicidinu (CAMP) a mRNA receptoru 2 podobného tollu. U pacientů s růžovkou léčených 15 % gelem kyseliny azelaové BID po dobu 16 týdnů došlo do 4 týdnů ke snížení mRNA CAMP v rohové vrstvě a postupnému poklesu exprese KLK 5.23 Tyto výsledky mohou naznačovat nový mechanismus působení kyseliny azelaové. Nejednalo se však o kontrolovanou studii, a proto mohou být pozorované změny potenciálně způsobeny variabilitou onemocnění. Dvakrát denně používaný 15% gel kyseliny azelaové je v léčbě papulopustulózní růžovky dobře snášen, bezpečný a účinný, ale aplikace jednou denně je ekonomická a srovnatelně bezpečná a účinná.24,25 K dispozici jsou různé přípravky kyseliny azelaové se srovnatelnou účinností, které poskytují pacientům možnost volby lékového nosiče.26 Kombinovaná léčba perorálním doxycyklinem 100 mg BID a 15% gelem kyseliny azelaové BID byla úspěšná v dosažení >75% snížení počtu zánětlivých lézí u většiny subjektů studie. Následné udržení remise samotnou kyselinou azelaovou 15% gelem BID bylo úspěšné u 75 % subjektů.27 Předpokládá se, že sulfacetamid sodný dosahuje svého terapeutického přínosu prostřednictvím snížení infamace. Nefarmakologické terapie a kosmetické přípravky hrají v terapii rosacey rovněž důležitou roli. Kůže postižená rosaceou má tendenci ke zvýšené transepidermální ztrátě vody. Proto jsou prospěšné prostředky, které se zaměřují na doplnění vlhkosti epidermis. Opalovací krémy nepřímo snižují reaktivní formy kyslíku, které byly označeny za etiologický faktor u jedinců s růžovkou.5,28,29
Topické antiparazitární přípravky, jako je ivermektin 1% krém, mají terapeutický přínos nejspíše díky své aktivitě proti roztočům Demodex. Ivermektin je makrocyklický lakton s širokým spektrem účinnosti proti mnoha parazitickým organismům, včetně onchocerkózy, strongyloidózy, pedikulózy a svrabu. Podobně ivermektin likviduje roztoče Demodex, kteří sídlí v pilosebaceózních jednotkách pacientů s papulopustulózní růžovkou. Protizánětlivých účinků ivermektinu je dosaženo snížením fagocytózy a chemotaxe neutrofilů, inhibicí zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1b a TNF-alfa, a regulací protizánětlivého cytokinu IL-10.2,3 Předpokládá se, že právě těmito mechanismy ivermektin uplatňuje svůj léčebný účinek u pacientů s rosaceou. Ivermektin je metabolizován hepatálně pomocí CYP3A4 a má poločas eliminace přibližně 6,5 dne. Maximální koncentrace v séru je dosaženo přibližně 10 hodin po aplikaci. Ivermektin je zařazen do kategorie těhotenství C, ale po podání perorální lékové formy byly pozorovány teratogenní účinky zahrnující léčivo při reprodukci zvířat. Systémová absorpce léčiva je výrazně nižší při použití lokální formulace podle návodu.30
.