Před pětadvaceti lety jsme publikovali studii fáze I retinolu u pacientů s rakovinou.1 Podle dnešních měřítek měla tato studie fáze I mnoho co nabídnout. Velikost vzorku 13 pacientů, metody hodnocení nežádoucích účinků (vzpomínáte na radionuklidové snímkování jater a sleziny?) a absence farmakokinetiky jsou jen některé oblasti, kvůli kterým se zdá být naivní. Nicméně, ačkoli podle dnešních standardů nedostatečné, jedinečné aspekty této studie zůstávají – potenciální cílová populace a studovaná látka, retinol (tj. vitamin A).
V roce 1983 retinoidy, vitamin A a jeho skupina přirozeně se vyskytujících a syntetických analogů, právě vstupovaly do oblasti klinického výzkumu. V roce 1979 publikovali Sporn a Newton2 svůj přelomový článek o retinoidech a představili koncept chemoprevence – možnost, že bychom mohli zabránit, zastavit nebo zvrátit karcinogenezi podáváním exogenních látek. V té době jednoduché experimenty in vivo a in vitro naznačovaly, že by retinoidy mohly působit jako chemoprevence. Kyselina trans- a cis-retinová navíc vykazovala určitou aktivitu u pacientů s prokázaným nádorovým onemocněním.3,4 Skupina v Arizonském onkologickém centru při univerzitě v Arizoně pod vedením Dr. Franka Meyskense zahájila studie zaměřené na zkoumání potenciálu retinoidů pro léčbu rakoviny a jako prostředků prevence rakoviny. Studie fáze I z roku 1983 byla jednou ze série studií testujících retinol, retinylpalmitát a kyselinu 13-cis-retinovou. Tyto studie fáze I a II patřily mezi první studie potenciálních chemopreventivních látek a vytvořily precedens pro jejich klinické hodnocení.
Dalším důležitým aspektem této studie bylo uznání dietních mikroživin a vitaminů jako biologicky aktivních látek, které si zaslouží laboratorní a klinické zkoumání. Koncem 70. a počátkem 80. let 20. století se studium vitaminů v prevenci a léčbě rakoviny pohybovalo spíše v oblasti alternativní léčby. Přehodnocení podpořil nárůst nutriční epidemiologie a zjištění inverzních souvislostí mezi příjmem potravin bohatých na některé vitaminy a výskytem rakoviny. Postupem času se epidemiologické studie staly sofistikovanějšími v analýze složek stravy a zahrnovaly sérové koncentrace mikronutrientů. Inverzní asociace s konkrétními druhy rakoviny se udržely. Ačkoli se tyto studie potýkaly s potenciálními matoucími faktory, naznačovaly, že nízké sérové koncentrace retinolu a jeho prekurzoru (β-karotenu) jsou rizikovými faktory pro mnoho druhů rakoviny.5,6 Současně práce Lotana a Clifforda7 a dalších autorů popisující další syntetické retinoidy, retinoidní receptory a jejich roli v rakovině a normální buněčné diferenciaci daly této oblasti silný základní vědecký základ. Bylo jasné, že retinoidy mají důležitou biologickou roli (jsou to životně důležité aminy, nebo ne?) a že manipulace s nimi může vést ke klinickému prospěchu.
V roce 1983 byla literatura popisující klinické použití retinoidů skoupá. Žádný z novějších retinoidů nebyl k dispozici pro klinické použití a zprávy o toxicitě byly anekdotické a sestávaly téměř výhradně z náhodného nebo zdravotními nadšenci způsobeného předávkování retinolem nebo retinylpalmitátem. Protože tyto látky měly potenciál pro použití v léčbě i prevenci rakoviny, rozhodli jsme se, že by se s nimi mělo zacházet jako s každým biologicky aktivním léčivem. Kvůli jejich potenciálnímu použití u zdravé, ale vysoce rizikové populace bylo nezbytné mít jasnou představu o vztahu mezi dávkou a toxicitou. Proto jsme retinoidy studovali stejně jako jakýkoli jiný protinádorový přípravek ve fázi I. Na naši studii fáze I s retinolem úzce navázala studie fáze II u pacientů s rakovinou8 a později byla použita v rozsáhlé studii fáze III chemoprevence (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Od těchto prvních dnů uplynulo mnoho let a my jsme se mnoho naučili. V oblasti terapie jsou nyní retinoidy schváleny pro klinické použití a jsou součástí standardních léčebných protokolů – kyselina transretinová u akutní promyelocytární leukémie, kyselina 13-cis-retinová u akné a bexaroten u kožního T-buněčného lymfomu.
V oblasti chemoprevence byly retinoidy a jejich prekurzor v potravě (β-karoten) jedny z prvních látek, které byly testovány ve velkých populačních studiích. Ve studiích sponzorovaných Národním onkologickým ústavem v čínském městě Linxian byly β-karoten i retinol součástí testovaných výživových kombinací. U této nutričně deficitní populace kombinace β-karotenu, α-tokoferolu a selenu prokázala snížení výskytu rakoviny a výhodu v přežití.10 Studie Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) ve Finsku a naše studie CARET ve Spojených státech zkoumala β-karoten spolu s α-tokoferolem (ATBC) a retinolem (CARET) u kuřáků cigaret.11 Tyto studie u nutričně přiměřené populace neprokázaly přínos doplňků s retinolem ani β-karotenem; studie ATBC i CARET zjistily významné zvýšení výskytu rakoviny plic ve větvích obsahujících retinol/β-karoten během 1 až 2 let podávání.
Tato první generace chemopreventivních studií nás mnohému naučila. Naše nadšení ze zásahů neškodnými mikroživinami nebo vitaminy bylo zmírněno lepším pochopením složitosti karcinogeneze a složitostí, ale stále nedostatečným pochopením mechanismu a rozsahu biologické aktivity vitaminů a mikroživin. Zjištění zvýšeného výskytu rakoviny plic ve studii ATBC i ve studii CARET byla neočekávaná. Mikronutrienty byly zjevně komplexními intervencemi s mnoha potenciálními nežádoucími účinky. Nejednalo se o farmaceutické intervence, jako je finasterid nebo tamoxifen, kde má syntetické léčivo specifický cíl a relativně předvídatelný účinek na normální a maligní tkáně exprimující cílový receptor. Obě tyto látky navíc měly dlouhou historii užívání v běžné populaci a prošly rozsáhlým testováním pro schválení americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv. Jejich toxicita byla dobře známa. Zkoušky s použitím těchto látek byly jedním z velkých úspěchů chemoprevence, neboť snížily míru výskytu cílových nádorů při očekávané toxicitě.12,13
Na používání mikroživin a vitaminů je třeba nahlížet jinak než na používání syntetických léčiv. V průběhu tisíciletí se lidská fyziologie vyvinula tak, aby optimálně fungovala s koncentracemi mikronutrientů a vitaminů ve stravě v úzkém rozmezí. Dietní mikroživiny jsou aktivní v mnoha metabolických funkcích a jejich nedostatek ovlivňuje mnoho orgánových systémů. Dlouhodobé užívání suprafyziologických dávek může rovněž ovlivnit mnoho orgánových systémů; naše znalosti farmakologie a fyziologických účinků při těchto vysokých dávkách nejsou úplné. Možná bylo naivní očekávat, že desetinásobné zvýšení příjmu mikronutrientů změní výskyt rakoviny a způsobí jen málo nežádoucích účinků. Možná není překvapivé, že první generace studií testujících suplementaci vysokými dávkami vitaminů zjistila neočekávané nežádoucí účinky, včetně zvýšeného výskytu rakoviny a kardiovaskulárních onemocnění ve studiích ATBC a CARET (pravděpodobně v důsledku β-karotenu), rakoviny plic a kardiovaskulárních onemocnění ve studii s kyselinou 13-cis-retinovou14 a možná i kardiovaskulárních onemocnění ve více studiích studujících α-tokoferol. Nedávná metaanalýza úmrtnosti v 68 randomizovaných studiích antioxidačních doplňků zjistila zvýšenou úmrtnost v léčebných ramenech.15 Stejně jako u jiných předepsaných farmakologických intervencí nemusí desetinásobné zvýšení dávky nutně vést k lepším výsledkům; může být fatální.
V roce 1983 jsme začali se správnou myšlenkou, pečlivě jsme studovali navrhovanou intervenci, abychom definovali její vztah k dávce a toxicitě, farmakologii a poté účinnost v oblastech, kde byla zjištěna nebo naznačena aktivita. V oblasti léčby rakoviny se tento přístup ve fázi I/II osvědčil. Prevence rakoviny se však od léčby rakoviny dramaticky liší; naše cílové populace jsou obecně zdravé a naše tolerance k toxicitě a nežádoucím účinkům je nízká. Délka léčby může být v letech, a nikoliv v obvyklé kratší době trvání standardní studie fáze I, II nebo III léčby rakoviny. Koncovým bodem není odpověď u pacienta s měřitelným nádorem, ale změna výskytu rakoviny (vzácná událost i u vysoce rizikových populací), přičemž ke skutečnému výskytu může dojít až 10 let před klinickým zjištěním. Hledání markerů nebo náhradních koncových bodů, které by zkrátily dobu trvání studie i snížily požadavky na velikost vzorku, zůstává aluzivní a je oblastí intenzivního výzkumu. Tyto rysy výzkumu chemoprevence vedly k neustálým modifikacím a zdokonalování designu studií fáze I/II u preventivních látek.
Bez ohledu na modifikace budoucích studií fáze I/II je zřejmé, že před zahájením studií fáze III musíme nadále definovat vztah dávky a toxicity látky, ať už se jedná o léčivo nebo mikronutrient/vitamín. Omezení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv vyžadují rozsáhlé hodnocení léčivých přípravků před jejich podáním pacientům. Avšak kvůli nedostatečnému dohledu amerického Úřadu pro potraviny a léčiva i zájmu farmaceutického průmyslu a obecnému předpokladu, že vitaminy jsou bezpečné, nebyly vitaminy před podáváním zdravé populaci ve vysokých dávkách po dlouhou dobu dostatečně zkoumány. Neměli bychom být překvapeni neočekávanými událostmi, protože tyto látky nikdy neprošly pečlivým hodnocením, které je součástí velké, randomizované, placebem kontrolované studie. Naše zkušenosti z posledních 25 let nás přiměly znovu si uvědomit, jak je důležité pečlivě dokončit studie fáze I a II jakéhokoli přípravku před zahájením rozsáhlé, dlouhodobé populační studie. Tento bod se stává obzvláště kritickým ve výzkumu prevence rakoviny, kde jsou cílové populace zdravé a pravděpodobnost způsobení škody může převážit nad přínosem.